創(chuàng )新藥世界，最不缺的就是顛覆的故事。

       從百濟神州超越恒瑞醫藥，成了創(chuàng )新藥一哥，再到國產(chǎn)CAR-T、ADC的強勢崛起，顛覆不斷。

       在創(chuàng )新藥陣營(yíng)，一批不入流的藥企，竟然也開(kāi)始能做出藥了。這，可能才是顛覆的。

       比如去年底橫空出世的百利天恒，以83以美元的交易總額，創(chuàng )下ADC全球第一大BD。人們詫異，四川一家小仿制藥企也能做出全球獨一份的管線(xiàn)？

       再比如，最近被熱捧的香雪制藥，其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為首 個(gè)上市的TCR-T。香雪制藥也從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細胞療法的龍頭公司，只是炒作下的暴漲來(lái)得快去得也快。

       創(chuàng )新藥領(lǐng)域有很多不可思議的人、想法和技術(shù)，也還有一大堆炒作。正因此，割裂與顛覆感也與日俱增。

       只不過(guò)，炒作歸炒作，行業(yè)歸行業(yè)，香雪制藥們到底是怎么煉成的？在這背后，我們又該如何看待“創(chuàng )新”？

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       創(chuàng )新藥最顛覆

       當創(chuàng )新成為產(chǎn)業(yè)主旋律，轉型成了所有傳統藥企的當務(wù)之急。

       然而，傳統與創(chuàng )新的對立，仿制與原創(chuàng )的鴻溝，大多數人認為，傳統藥企已經(jīng)掉隊，無(wú)論企業(yè)大小，包括老大哥恒瑞醫藥都難逃致命一問(wèn)：一個(gè)做仿制藥的怎么做得出創(chuàng )新藥？

       尤其是，2018年國產(chǎn)的PD-1的上市和兩大交易所對未盈利生物藥企的開(kāi)口，整個(gè)資本和產(chǎn)業(yè)端，一起將創(chuàng )新藥行業(yè)推向最頂峰，創(chuàng )新藥領(lǐng)域一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩，而傳統藥企一度成了最落寞的存在。

       實(shí)際上，在創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域，傳統藥企慢了一拍，但并不意味徹底失去機會(huì )。

       因此，隨著(zhù)時(shí)間的發(fā)展，一些大藥企的轉型，比如恒瑞醫藥、翰森制藥與石藥集團等這些老牌勁旅，雖并非一帆風(fēng)順，但卻順理成章，因為他們有錢(qián)有人有資源。

       顛覆則始于，百濟神州超越恒瑞，成了創(chuàng )新藥一哥。

       2022年，前者的創(chuàng )新藥收入首度超過(guò)后者。這意味著(zhù)，國內創(chuàng )新藥市場(chǎng)的龍頭老大易主了。年輕的百濟神州，還在飆進(jìn)，或許很快整體營(yíng)收就將超越恒瑞醫藥。

       一批biotech新面孔也開(kāi)始嶄露頭角。比如正在爆發(fā)的小核酸藥物領(lǐng)域，成立于2021年的舶望制藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，共同開(kāi)發(fā)多款心血管siRNA藥物；

       2020年成立的宜聯(lián)生物，則憑借其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達成合作。

       新一代biotech的研發(fā)成果開(kāi)始出現，在市場(chǎng)預料之中，因為它們本就是為創(chuàng )新而生。

       真正的顛覆或許是，一批不入流的藥企，竟然也開(kāi)始能做出藥了。

       前有2023年橫空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研發(fā)的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時(shí)美施貴寶。

       這不僅創(chuàng )下國內創(chuàng )新藥license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)的紀錄。

       百利天恒是誰(shuí)？在此之前，它的標簽更多是“一家四川仿制藥企”。

       后有A股新晉細胞療法龍頭香雪制藥，借著(zhù)海外首 款TCR-T療法上市的東風(fēng)，11個(gè)交易日漲幅達227.5%。

       其子公司香雪生命科學(xué)研發(fā)的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單，有望成為中國首 款上市的TCR-T細胞治療藥物。

       香雪制藥是誰(shuí)？在此之前，它的標簽更多是“抗感染中成藥企”。但這一次，香雪的邏輯變了，從一個(gè)老牌中成藥企業(yè)搖身一變成為先進(jìn)細胞療法的龍頭公司。

       回過(guò)頭來(lái)看，香雪制藥們到底是怎么煉成的？

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       香雪們是怎么煉成的

       先來(lái)看香雪制藥。

       作為一家老牌中藥企業(yè)，它既沒(méi)有其他大藥企雄厚的體制內資源，也沒(méi)有任性買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)的家底，一個(gè)靠中藥材和口服液的公司，是如何摘得首 個(gè)國產(chǎn)TCR-T療法桂冠的？

       故事還要從2012年說(shuō)起。當年，細胞免疫治療領(lǐng)域的大牛李懿回國，加入中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院，建立了研究平臺，但仍需要找企業(yè)落地。

       李懿在牛津大學(xué)創(chuàng )立的Avidex任職時(shí)，發(fā)明了TCR的引導進(jìn)化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出了全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向臨床的關(guān)卡。得益于這一關(guān)鍵技術(shù)突破，TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學(xué)孵化的一家早期生物技術(shù)公司發(fā)展為擁有多個(gè)臨床階段產(chǎn)品的公司。

       回國后，在機緣巧合下，李懿結識了香雪制藥董事長(cháng)王永輝，二人商定在香雪制藥內部成立生命科學(xué)研究中心，聯(lián)合建立實(shí)驗室。

       從2013年開(kāi)始，香雪制藥拉來(lái)以李懿和龔海平為首的科學(xué)家，這才有了后來(lái)做TCR-T的香雪生命科學(xué)。

       在外界報道中，香雪制藥付出的代價(jià)是，5年1.8億資金用于TCR-T項目的推進(jìn)。其中，TAEST16001進(jìn)展最快，根據其在今年ASCO會(huì )上展示的壁報數據，截至2024年4月，8名受試者者入選TAEST16001的II期臨床試驗，最 佳緩解率為50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.9個(gè)月。

       從行業(yè)層面看，TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進(jìn)全球首 個(gè)TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科學(xué)，這三家的研發(fā)團隊在10多年前其實(shí)是一家，也就是李懿供職過(guò)的Avidex。

       從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，目前走在一線(xiàn)的幾款TCR-T產(chǎn)品，都只是當時(shí)從學(xué)界轉化出來(lái)的幾項技術(shù)在不同的國家和企業(yè)同時(shí)走向落地。

       所謂TCR-T，從機制看與CAR-T大同小異。而相比于CAR-T，TCR因為更類(lèi)似于人體中的天然T細胞（CAR只是片段），不僅安全性更好，并且通過(guò)TCR-CD3復合物向胞內傳遞刺激信號，因此，TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原，更能夠識別腫瘤內部的抗原。也是因此，TCR-T更適合應用于實(shí)體瘤治療。

       即使是前景廣闊的領(lǐng)域，也需要實(shí)際成果來(lái)證明其價(jià)值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產(chǎn)品陸續上市，開(kāi)啟了細胞治療的新時(shí)代。

       TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒(méi)有真正在市場(chǎng)上站穩腳跟的產(chǎn)品。

       回到12年前，不是很多企業(yè)愿意拿出上億的資金，并且每年持續輸血，去押注一個(gè)未來(lái)不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價(jià)也不小，目前公司超過(guò)70%的負債率，與濟川藥業(yè)等同行20%左右的負債率相比，要高出不少。

       再來(lái)看百利天恒。

       其發(fā)展歷史可以追溯至1996年，做仿制藥起家。當年百利天恒的前身百利藥業(yè)成立，在創(chuàng )始人朱義的帶領(lǐng)下，推出了首 款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為大單品。

       朱義的職業(yè)生涯也“不同尋常”，本科學(xué)的無(wú)線(xiàn)電，后來(lái)是復旦大學(xué)生物物理碩士、川大企業(yè)金融博士。做過(guò)房地產(chǎn)，成立百利藥業(yè)走仿制藥路線(xiàn)后，帶著(zhù)銷(xiāo)售隊伍在一線(xiàn)拼殺。

       而在藥品帶量采購、一致性評價(jià)等的影響下，公司仿制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收逐年下滑，虧損更是不斷加大。沒(méi)人會(huì )相信這樣的仿制藥企會(huì )在創(chuàng )新藥領(lǐng)域闖出名堂。以至于，其與BMS的交易宣布后，還有人問(wèn)，百利天恒是誰(shuí)？

       而早在2008年，朱義已開(kāi)始涉足創(chuàng )新藥。遺憾的是，折騰幾年后，多個(gè)項目全部宣告失敗。

       但他并沒(méi)有放棄做創(chuàng )新藥，2014年，其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類(lèi)藥物研發(fā)的創(chuàng )新藥企——Systimmune.LTD，并組建研發(fā)團隊。

       當時(shí)，朱義寫(xiě)了一份公司未來(lái)十年規劃的手稿：雙抗、多抗、ADC藥物。當時(shí)，TDM1上市并未引起業(yè)界的關(guān)注，ADC藥物在美國正處于低谷，而他卻提出要去做雙抗ADC。

       大家認為，單抗ADC毒性問(wèn)題都暫時(shí)沒(méi)有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會(huì )更高。但朱義認為，技術(shù)問(wèn)題是可以解決的，無(wú)非是需要時(shí)間和投入：如果出現了風(fēng)險，就去加強風(fēng)險承受能力；資源不夠，那就再去思考怎么把資源找回來(lái)。

       2023年6月，百利天恒在A(yíng)SCO會(huì )上匯報BL-B01D1的首 個(gè)人體臨床I期研究數據。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研發(fā)的雙抗ADC。

       結果顯示，在可進(jìn)行療效評估的139例患者中，中位隨訪(fǎng)4.1個(gè)月時(shí)，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

       正是這樣的數據，促成了其與BMS的合作。

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       撕掉“標簽”

       在市場(chǎng)眼中，中國仿制藥企轉型，真正順暢的路徑，或許只有一個(gè)。

       那就是，做成一個(gè)巨無(wú)霸，在擁有非常多的資源之后，去并購一個(gè)已經(jīng)成型的創(chuàng )新藥體系，或者license in真正的創(chuàng )新藥，但絕大多數仿制藥企的體量都不夠。

       而質(zhì)疑規模較小的傳統藥企轉型，最大的論據就是，國外新藥研制動(dòng)輒耗時(shí)十年，花費十億美金，一個(gè)仿制藥企，一年利潤只有幾千萬(wàn)人民幣，憑什么去做真正的創(chuàng )新藥？

       客觀(guān)來(lái)說(shuō)，這樣的質(zhì)疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式，增加了創(chuàng )新藥領(lǐng)域的割裂感和顛覆感。

       比如，無(wú)論香雪制藥還是百利天恒，都讓我們看到，不入流的藥企，居然也能做出創(chuàng )新藥了。

       不可否認，香雪制藥的股價(jià)大漲背后是一波基于預期的炒作，之后臨床結果如何，尚不可知，炒作的暴漲更是來(lái)得快去得也快。實(shí)際上，其臨床數據也遭到了部分業(yè)內人士質(zhì)疑，比如樣本量為何這么少？8名患者又是如何篩選的？在海外樣本量增加的前提下又能否復現一樣亮眼的數據？

       一切還有待時(shí)間的驗證。

       百利天恒此前公布臨床數據后，也曾被質(zhì)疑。而當其與BMS達成合作后，又被視作國內創(chuàng )新藥領(lǐng)域的一匹“黑馬”。同樣是一款藥，在獲得大藥企背書(shū)后，市場(chǎng)的態(tài)度迅速發(fā)生轉變。

       這背后，更多是“標簽”的作用。與其直接判斷藥物本身價(jià)值，不如看看是誰(shuí)做的、誰(shuí)投的、誰(shuí)買(mǎi)的，基于這樣的“標簽”更易得出新的、被認可的結論。

       盡管誰(shuí)做的、誰(shuí)買(mǎi)的固然重要，但即便是頂 尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀(guān)規律；頂級的跨國藥企，也無(wú)法保證每個(gè)項目、每筆交易的成功率。

       或許，我們是時(shí)候去“標簽”化思考，正確看待“創(chuàng )新”這件事了。

       在所有領(lǐng)域，很多時(shí)候別人覺(jué)得做不到的事情，真正下定決心去做，也不一定有想象中那么困難。就像今年奧運會(huì )打破歐美人壟斷的運動(dòng)員們，游泳界的潘展樂(lè )、網(wǎng)球queen鄭欽文等。

       同樣的道理也適用于創(chuàng )新藥領(lǐng)域。這里沒(méi)有想當然，也沒(méi)有不可能，更多是必然與偶然的結合。

       回歸創(chuàng )新藥研發(fā)邏輯，當下香雪制藥、百利天恒所呈現出來(lái)的成績(jì)，本質(zhì)上，更多的是10年前開(kāi)始創(chuàng )新布局的一個(gè)結果；而決定它們3年、5年后如何的關(guān)鍵因素，則是當下的布局與投入。

       無(wú)論biotech還是傳統大藥企、小藥企，沒(méi)有人能隨隨便便成功，既需要錢(qián)、人和策略，更需要前進(jìn)與堅持。更何況，創(chuàng )新本就是一場(chǎng)發(fā)散性競爭。

       藥品研發(fā)并沒(méi)有絕 對的中心，核心取決于產(chǎn)品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術(shù)路線(xiàn)，沒(méi)人可以壟斷、預設結果。

       因為，藥無(wú)定數。