吃肉的時(shí)候多幸福，挨打的時(shí)候就多痛苦。

       這可能是全球大藥廠不為人知的一面。在大眾認(rèn)知里，那些大藥廠幾乎是站在金字塔頂端的存在，年?duì)I收動(dòng)輒千億，但它們成長(zhǎng)得越多，需要獲得的成長(zhǎng)就越多，否則就會(huì)遭到“反噬”。

       最直觀的表現(xiàn)就是二級(jí)市場(chǎng)股價(jià)。去年全年輝瑞股價(jià)下跌41%，百時(shí)美施貴寶下跌26%，艾伯維微漲0.11%，默沙東微漲0.98%，而同期標(biāo)普500指數(shù)上漲了24%。也就是說(shuō)，這些巨頭連大盤也沒有跑贏。

       你可能會(huì)說(shuō)，2023是生物醫(yī)藥寒冬，但美國(guó)生科ETF（XBI）全年也有7%的漲幅。各有各的問(wèn)題，共同點(diǎn)在于，它們都在經(jīng)歷與專利懸崖相伴的企業(yè)周期之痛。

       這就是行業(yè)的殘酷之處。無(wú)論是誰(shuí)，無(wú)論規(guī)模有多大，藥企都必須一直保持高產(chǎn)效的研發(fā)，或是精準(zhǔn)的BD。而這恰恰是最難的事情。

       當(dāng)然，大藥廠們有著超越行業(yè)均值的資金、資源，盡管陣痛強(qiáng)烈，騰挪空間也足夠。這使得后來(lái)者的階級(jí)躍遷變得極其困難。

       這也是行業(yè)的另一大殘酷真相。

       / 01 /

       填坑大計(jì)

       專利到期是一個(gè)藥品完整生命周期中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是所有藥企必然要面對(duì)的挑戰(zhàn)。醫(yī)藥企業(yè)的周期決定，重磅峰值有多高、專利懸崖就有多深。

       藥品的專利藥到期后，由于沒有研發(fā)投入，仿制藥價(jià)發(fā)起的骨折式價(jià)格戰(zhàn)，原研藥廠無(wú)力招架，會(huì)在很短的時(shí)間內(nèi)失去部分市場(chǎng)份額。

       對(duì)于大藥廠來(lái)說(shuō)，如果是銷售占比很大的明星藥品遭遇專利懸崖，又沒有新產(chǎn)品能夠銜接，收入會(huì)迅速下滑；

       即便有新產(chǎn)品銜接，但一些巨頭由于此前大單品過(guò)于亮眼，在老明星產(chǎn)品進(jìn)入衰退階段后，往往只能進(jìn)入“填坑”階段。

       上屆藥王修美樂的擁有者，艾伯維便正在填坑。

       擺在艾伯維面前的，是業(yè)內(nèi)有史以來(lái)最陡峭的專利懸崖。從2012年算起，修美樂已經(jīng)做了10年的藥王，為艾伯維帶來(lái)的收入累計(jì)超過(guò)2000億美元。

       2022年修美樂巔峰銷售額212億美元，這也就意味著，艾伯維需要面對(duì)的是一個(gè)超200億美元的巨坑。

       當(dāng)然，在如此陡峭的專利懸崖反襯下，艾伯維的業(yè)績(jī)下滑顯得溫和了許多。自2023年一季度以來(lái)，艾伯維的營(yíng)收接連下滑，但全年總營(yíng)收543億美元，同比減少6.44%，到了今年一季度更是止跌回升，微漲0.7%。這超出了市場(chǎng)預(yù)期。

       因?yàn)?，CVS Caremark從主要配方中刪除了修美樂，仿制藥正在加速蠶食修美樂的市場(chǎng)份額。一季度，修美樂銷售額22.7億美元，同比下降35%。而自4月開始，競(jìng)爭(zhēng)激增，因?yàn)樵贑VS Caremark的動(dòng)作，修美樂仿制藥的新處方增加了36%。這也意味著，接下來(lái)，修美樂的銷售額或許將加速下滑。

       好在另外兩款自免產(chǎn)品IL-23單抗Skyrizi和JAK1抑制劑Rinvoq，正在迅速填補(bǔ)修美樂銷售額的下降。

       一季度，Skyrizi全球收入超過(guò)20億美元，同比增長(zhǎng)47%；Rinvoq則為其帶來(lái)10.9億美元的銷售額，同比增長(zhǎng)59%。

       Skyrizi、Rinvoq合計(jì)收入超過(guò)30億美元，更重要的是，兩者的適應(yīng)癥比修美樂還多，這意味著這兩款藥物的銷售峰值合計(jì)也會(huì)超過(guò)修美樂。去年，艾伯維總裁Rob Michael在電話會(huì)議上表示，按照這樣的增速，Skyrizi和Rinvoq這兩種療法的總收入有望在2027年超過(guò)修美樂的銷售峰值。

       新藥勢(shì)頭迅猛，讓艾伯維的業(yè)績(jī)企穩(wěn)。就連艾伯維首席運(yùn)營(yíng)官也在聲明中直言，業(yè)績(jī)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。

       但反過(guò)來(lái)說(shuō)，Skyrizi和Rinvoq表現(xiàn)如此亮眼，目前也只能將將填補(bǔ)修美樂留下的坑，艾伯維想要重回昔日兩位數(shù)的業(yè)績(jī)?cè)鏊伲^非易事。難以想象，日后K藥等新藥王砸下的坑，該有多難填。

       / 02 /

       山還是懸崖

       2023年，默沙東的王牌產(chǎn)品K藥銷售額達(dá)250億美元，成為新藥王。

       今年一季度，K藥繼續(xù)高增長(zhǎng)，銷售額達(dá)69.47億美元，同比增長(zhǎng)24%。

       但不容忽視的是，K藥銷售額占總營(yíng)收的比例已超過(guò)40%。而其關(guān)鍵專利將于2028年到期，多款生物類似藥虎視眈眈，還有同靶點(diǎn)新藥正不斷拓展市場(chǎng)空間。

       這意味著，一旦專利到期，擺在默沙東面前的將是比修美樂還要陡峭的專利懸崖。

       所有人都在關(guān)注著K藥。而默沙東CEO在2023JPM大會(huì)上表示，K藥的前路是山不是懸崖，“非常專注于如何讓（這座）山盡可能小地傾斜，盡可能快地恢復(fù)增長(zhǎng)”，并且“已經(jīng)做好了長(zhǎng)期持續(xù)增長(zhǎng)的準(zhǔn)備”。

       K藥之所以能成為“藥王”，很大一部分得益于獲批適應(yīng)證的不斷擴(kuò)容，過(guò)去幾年，K藥幾乎每年都有新適應(yīng)證獲批，在臨床用藥上也開始更多向早期一線用藥轉(zhuǎn)移。

       事實(shí)上，自十年前K藥首次獲批以來(lái)，默沙東不曾停下拓展該藥適應(yīng)癥的腳步。

       截至2024年1月，K藥已在美獲批39個(gè)適應(yīng)癥，在中國(guó)獲批12個(gè)適應(yīng)癥。其適應(yīng)癥已覆蓋包括黑色素細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等19個(gè)癌種，涵蓋一線、二線和輔助治療，遠(yuǎn)超其他已上市PD-1產(chǎn)品們。

       此外，默沙東還在1600多項(xiàng)試驗(yàn)中研究K藥各種治療方案在不同癌癥中的作用。包括與ADC、溶瘤病毒療法、mRNA癌癥疫苗等不同新分子聯(lián)合使用。

       但是這些并不能帶走默沙東的焦慮。因?yàn)椋趯＠狡谥?，目前其管線中能夠媲美K藥的潛力選手，仍沒有出現(xiàn)。

       為了提前應(yīng)對(duì)專利懸崖，藥企往往要投入高額的研發(fā)費(fèi)用。去年，默沙東的研發(fā)費(fèi)用已經(jīng)超過(guò)了300億美元，成為史上第一燒錢藥企。除了大力開發(fā)K藥聯(lián)合療法，推進(jìn)更多三期臨床，默沙東在并購(gòu)、合作層面花費(fèi)了165億美元。

       比如，108億美元收購(gòu)Prometheus，獲得了TL1A抗體PRA023，在IBD領(lǐng)域卡住了身位；再比如，以40億美元預(yù)付款、220億美元總價(jià)，打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款A(yù)DC藥物權(quán)益。

       盡管默沙東認(rèn)為K藥的前路是山不是懸崖，但透過(guò)如此大力度的研發(fā)投入，依然能感受到其十足的危機(jī)感。

       / 03 /

       殘酷真相

       對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō)，巨坑何以填補(bǔ)？大概率是N多個(gè)40~200億級(jí)的收購(gòu)，或者一個(gè)幾百億的大型并購(gòu)來(lái)降低K藥的比例。

       這就是創(chuàng)新藥的殘酷真相。

       無(wú)論是誰(shuí)，無(wú)論規(guī)模有多大，藥企都必須一直保持高產(chǎn)效的研發(fā)，或是精準(zhǔn)的BD。對(duì)于大藥廠來(lái)說(shuō)，買買買是擴(kuò)充管線最簡(jiǎn)單的動(dòng)作，但也是最難完成的預(yù)期。畢竟，誰(shuí)都不能保證，1+1真的能夠大于2。

       因此，盡管去年在并購(gòu)交易層面花掉了165億美元，但默沙東表示，仍在市場(chǎng)上尋找10億美元至150億美元的交易機(jī)會(huì)。

       當(dāng)然，默沙東并不是最慘的。

       如果從股價(jià)表現(xiàn)來(lái)看，曾經(jīng)的宇宙大藥廠輝瑞，無(wú)疑是最慘的。2022年至今股價(jià)接近腰斬，市值蒸發(fā)1380億美元。

       2023年，輝瑞營(yíng)收下滑41.7%，今年一季度繼續(xù)下滑19.5%。傳統(tǒng)7大暢銷藥大多因競(jìng)爭(zhēng)格局/市場(chǎng)需求等問(wèn)題，處于下滑及下滑的邊緣；未來(lái)3年，輝瑞有6款藥物專利到期，均為支柱管線。

       雖然新冠產(chǎn)品為其帶來(lái)巨額現(xiàn)金，但在這之后，留下的巨坑在投資者心中也很難一時(shí)填平。加之管線青黃不接，輝瑞的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)壓力在一眾Bigpharma中幾乎是最大的。

       當(dāng)然，輝瑞千億美元市值的底蘊(yùn)擺在那里，相較水深火熱的biotech，騰挪空間依然足夠。目前，輝瑞對(duì)于業(yè)績(jī)展望主題，已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;買買買”，要在2030年之前買來(lái)250億美元收入，其中Seagen貢獻(xiàn)100億美元，Arena/ReViral/Biohaven/GBT貢獻(xiàn)100億美元。

       但也正因其規(guī)模巨大，輝瑞所承受的陣痛更加強(qiáng)烈。

       對(duì)比禮來(lái)的表現(xiàn)，你會(huì)深刻感受到，有沒有一款潛力無(wú)限、預(yù)期無(wú)限的重磅藥，對(duì)藥企有多么重要。

       自2023年以來(lái)，因其在減肥、阿爾茨海默病等疾病領(lǐng)域頻傳佳績(jī)，大大拉升了投資人的預(yù)期，禮來(lái)市值一路扶搖直上，頻頻刷新純制藥企業(yè)的市值記錄。

       從去年8月公布半年報(bào)后的5000億美元，到11月Zepbound獲FDA批準(zhǔn)減肥適應(yīng)癥后的6000億美元，再到如今的7365億美元，禮來(lái)只用了9個(gè)月。

       回到專利懸崖層面來(lái)說(shuō)，幾乎所有大藥企都在不斷尋找“重磅炸彈”，為自己的未來(lái)增加籌碼，并試圖讓投資者相信，下一個(gè)營(yíng)收斷層到來(lái)時(shí)，不會(huì)像看起來(lái)那么糟糕。

       即使是形勢(shì)大好的禮來(lái)也不敢停下腳步。2023年其研發(fā)費(fèi)用達(dá)93億美元，同比大幅增長(zhǎng)30%。

       回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，盡管尚未到專利懸崖階段，但所有藥企都需要思考這樣一個(gè)問(wèn)題：如何保證自己長(zhǎng)期跑贏時(shí)間。

       藥企生來(lái)就要學(xué)會(huì)奔跑，與時(shí)間賽跑，即使規(guī)模再大的藥企，也必須不停的研發(fā)、并購(gòu)。因?yàn)椋澈蟮尿?qū)動(dòng)，是一個(gè)永遠(yuǎn)追求增長(zhǎng)的世界。