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2024年5月8日，國際著名科學(xué)期刊《自然》雜志發(fā)表的一篇論文提出，波士頓的 Dana-Farber 癌癥研究所的研究者發(fā)現(xiàn)了一種急性白血病治療的新途徑。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)影響到髓系和淋巴系白血病的部分患者。其實(shí)，研究者這次是發(fā)現(xiàn)了白血病治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，意義十分重大。因?yàn)樵谥扑幗缬羞@么一種經(jīng)典說法：如果說新藥是制藥業(yè)的皇冠，那么新靶點(diǎn)就是制藥業(yè)皇冠上的明珠。本文對此做一分析。
▲這項(xiàng)研究主要做了些什么？
在波士頓的 Dana-Farber 癌癥研究所，研究團(tuán)隊(duì)的重點(diǎn)是一種叫做 PI3Kγ 的分子復(fù)合物。他們發(fā)現(xiàn)，某些白血病細(xì)胞依賴于 PI3Kγ 復(fù)合物的正常運(yùn)作。這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，因?yàn)橐呀?jīng)有一種藥物名為 eganelisib 能夠抑制 PI3Kγ 復(fù)合物，盡管這種藥物最初是為了增強(qiáng)癌癥免疫治療而設(shè)計(jì)的。研究人員進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用 eganelisib 能夠延長白血病動(dòng)物模型的存活時(shí)間。此外，通過分析癌癥基因組數(shù)據(jù)，他們還發(fā)現(xiàn)那些對 eganelisib 敏感的患者在現(xiàn)有治療方法下的生存率較低，這表明這種藥物可能對于一些患者來說是一個(gè)潛在的重要選擇。研究人員還發(fā)現(xiàn)，將 eganelisib 與常規(guī)的 AML 化療藥物阿糖胞苷聯(lián)合使用可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使患者的存活時(shí)間更長。這一聯(lián)合治療的機(jī)制涉及抑制 PI3Kγ 復(fù)合物以及抑制一種稱為代謝氧化磷酸化的白血病細(xì)胞，后者對于白血病細(xì)胞的生長至關(guān)重要。
簡單來說，研究者采用三種不同的白血病模型，分別是BPDCN08、AML11和B-ALL92，來測試這個(gè)藥物。這些模型都是從真實(shí)患者身上取下來的白血病細(xì)胞，然后移植到實(shí)驗(yàn)室的小白鼠體內(nèi)建立的。研究結(jié)果中顯示，通過生存曲線展示了不同治療組的生存率。例如，對于PIK3R5-high的BPDCN08、AML11和B-ALL92模型，以及PIK3R5-low的BPDCN01、AML20和B-ALL106模型，使用eganelisib和cytarabine聯(lián)合治療的小鼠生存期顯著長于單獨(dú)使用任一種藥物或?qū)φ战M。
▲PI3Kγ為何能成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)？
PI3Kγ是磷脂酰肌醇-3-激酶-γ的簡稱，是一種酶類蛋白，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。它在細(xì)胞內(nèi)的功能主要是調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、分化和遷移等生物學(xué)過程。在正常生理情況下，PI3Kγ對于細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要。然而，異常激活或過度表達(dá)的PI3Kγ與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括多種類型的癌癥。在白血病的研究中，PI3Kγ被發(fā)現(xiàn)在癌癥微環(huán)境中扮演了重要角色。具體來說，它通過影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，在高危白血病患者中，白血病細(xì)胞對PI3Kγ復(fù)合體的依賴性增強(qiáng)。這表明PI3Kγ在白血病發(fā)展過程中可能扮演了關(guān)鍵角色。因此，針對PI3Kγ的治療策略被視為一種潛在的治療途徑。通過使用PI3Kγ抑制劑，如eganelisib，可以抑制PI3Kγ的活性，從而干擾白血病細(xì)胞的生存和增殖。與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合使用，如與阿糖胞苷聯(lián)合使用，可能產(chǎn)生更好的治療效果，延長患者的生存期。總之，這項(xiàng)研究為白血病治療帶來了新的轉(zhuǎn)機(jī)，也突顯了PI3Kγ可以作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，可以改善白血病的療效。
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▲新靶點(diǎn)為白血病患者提供了更多治療選擇
這項(xiàng)研究的重要性體現(xiàn)在以下五個(gè)方面：首先，通過發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇-3-激酶-γ（PI3Kγ）在白血病中的非經(jīng)典作用，開辟了新的治療途徑，為白血病患者提供了更多治療選擇。其次，使用PI3Kγ抑制劑eganelisib單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)合治療，顯著提高了患者的生存期，增強(qiáng)了治療效果外，還可以深入了解PI3Kγ在腫瘤微環(huán)境中的作用，有助于拓展對癌癥發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為個(gè)體化治療提供了新思路。最重要的是，發(fā)現(xiàn)依賴PI3Kγ的白血病亞群，有助于實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療，減少藥物毒副作用，提高患者的治療效果。最后，這項(xiàng)研究對于改善白血病患者的治療前景和生存率具有重要意義。
▲小結(jié)
綜上所述，當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)時(shí)，就像在制藥業(yè)的皇冠上添加了一顆珍貴的明珠，為研發(fā)更有效、更精準(zhǔn)的藥物提供了新的方向和機(jī)會(huì)。因此，新的藥物靶點(diǎn)在推動(dòng)醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步，為患者提供更多治療選擇方面扮演著非常重要的角色，為醫(yī)療帶來了希望和福祉。當(dāng)前這一發(fā)現(xiàn)為那些骨髓性白血病患者帶來了新的希望，而這個(gè)希望可能很快就會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在努力設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并將它們應(yīng)用于患者身上。
參考資料：Luo, Q., Raulston, E.G., Prado, M.A. et al. Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07410-3
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