文中插圖出自midjourney，AIGC生產(chǎn)
抗生素的發(fā)現，尤其是天然產(chǎn)物衍生的抗菌藥物，一直以來(lái)都在現代醫學(xué)中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色。隨著(zhù)細菌耐藥性問(wèn)題日益嚴重，科學(xué)家們愈加關(guān)注天然產(chǎn)物作為新型抗生素的潛力。迄今為止，我們已經(jīng)從天然產(chǎn)物中開(kāi)發(fā)了無(wú)數抗生素。那么，未來(lái)天然產(chǎn)物在抗生素開(kāi)發(fā)中的的突破方向在哪里呢？本文做一分析與分享。
天然產(chǎn)物與抗生素的歷史淵源
抗生素的歷史始于20世紀初，當時(shí)科學(xué)家們發(fā)現了青霉素，這一發(fā)現徹底改變了感染治療的格局。早期的抗生素大多數都源自天然產(chǎn)物，這些化合物由微生物或植物生產(chǎn)，并具有抗菌作用。比如，青霉素就是從一種霉菌中提取的。自那時(shí)以來(lái)，科學(xué)家們通過(guò)對天然產(chǎn)物的廣泛研究，發(fā)現了許多新的抗生素。
然而，盡管取得了諸多成功，進(jìn)入21世紀后，新的抗生素的發(fā)現速度大大放緩。從1970年起，盡管對抗菌藥物的研究不斷深入，新的抗生素類(lèi)別的推出卻幾乎停滯不前。僅有極少數的新型抗生素進(jìn)入市場(chǎng)，最著(zhù)名的包括2000年推出的氧唑啉酮類(lèi)藥物linezolid（利奈唑胺）和2003年的脂肽類(lèi)藥物daptomycin（達托霉素）。利奈唑胺是一種人工合成的噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，主要用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）等。它通過(guò)干擾細菌的蛋白質(zhì)合成起始階段，與細菌50S亞基的23S核糖體RNA結合，阻止70S起始復合物的形成，從而抑制細菌的生長(cháng)。達托霉素是一種環(huán)脂肽類(lèi)抗生素，主要用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬(wàn)古霉素腸球菌等。它通過(guò)與細菌細胞膜結合，導致細胞膜電位去極化，從而抑制細菌的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，最終導致細菌死亡。
從天然產(chǎn)物中衍生的抗生素的特殊優(yōu)勢
事實(shí)上，天然產(chǎn)物衍生的抗菌藥物仍占據著(zhù)重要地位。據統計，目前市場(chǎng)上的大多數抗生素，尤其是β-內酰胺類(lèi)、鏈霉菌素類(lèi)、大環(huán)內酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和達托霉素類(lèi)，都源自天然產(chǎn)物。這些天然化合物的生物活性使其成為治療細菌感染的重要工具。
天然產(chǎn)物通常具備較高的結構復雜性，這使得它們能夠與細菌的特定目標蛋白質(zhì)產(chǎn)生強烈的相互作用。許多天然產(chǎn)物已進(jìn)化為能夠穿透細菌細胞膜，進(jìn)入細胞并發(fā)揮抗菌作用的化學(xué)物質(zhì)。此外，天然產(chǎn)物通常具有較強的選擇性，能夠針對特定細菌發(fā)揮作用，而不容易對人體造成過(guò)多毒副作用。
新的抗生素模板：天然產(chǎn)物的未來(lái)
盡管目前許多已知的抗生素在臨床上效果顯著(zhù)，但隨著(zhù)細菌耐藥性問(wèn)題的加劇，現有藥物的療效逐漸降低。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物。天然產(chǎn)物仍然是尋找新型抗生素的一個(gè)重要來(lái)源。
當前，許多基于天然產(chǎn)物的候選化合物正在進(jìn)行臨床評估。這些化合物的結構和作用機制與現有藥物大為不同，代表了當前抗菌藥物中尚未發(fā)現的全新模板。例如，actinonin、pleuromutilin、ramoplanin和tiacumicin B等天然產(chǎn)物模板已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。這些化合物具有不同的分子靶點(diǎn)和機制，可能成為治療耐藥性感染的新武器。
此外，許多新的天然產(chǎn)物衍生抗生素也在積極開(kāi)發(fā)中。例如，arylomycin、GE23077、mannopeptimycin、muraymycin/caprazamycin、nocathiacin和ECO-0501等抗菌藥物的發(fā)現，為抗生素研究帶來(lái)了新的希望。具體而言，Actinonin通過(guò)抑制肽酰基轉移酶和肽變形酶阻斷細菌蛋白質(zhì)合成；Pleuromutilin類(lèi)抗生素與細菌核糖體50S亞基結合，抑制蛋白質(zhì)合成，對革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA有效；Ramoplanin干擾肽聚糖生物合成，抑制細胞壁形成，作用機制與糖肽類(lèi)抗生素不同；Tiacumicin B通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成，對多種革蘭氏陽(yáng)性菌包括MRSA和VRE有效。這些化合物不僅展示了天然產(chǎn)物的多樣性，還提供了潛在的治療策略，可能在未來(lái)成為重要的臨床治療選擇。例如，肽脫形酶抑制劑LBM-415作為目前唯一正在進(jìn)行臨床試驗的天然產(chǎn)物衍生藥物之一，顯示出了良好的抗菌活性。此類(lèi)研究為未來(lái)新型抗生素的發(fā)現開(kāi)辟了新的道路。
抗藥性+投資減少才是問(wèn)題所在
隨著(zhù)抗生素的廣泛使用，抗藥性問(wèn)題日益嚴重。大多數現有抗菌藥物在應用一段時(shí)間后，都會(huì )出現耐藥性，導致其療效降低。細菌耐藥性的迅速發(fā)展，尤其是耐多藥細菌的出現，給臨床治療帶來(lái)了巨大的挑戰。因此，開(kāi)發(fā)新型抗生素，尤其是具有新作用機制的抗菌藥物，已成為全球范圍內的迫切需求。
然而，盡管需求旺盛，許多制藥公司選擇減少或完全停止抗微生物領(lǐng)域的研發(fā)。這一趨勢使得抗生素的研發(fā)面臨困境，尤其是新型天然產(chǎn)物衍生藥物的開(kāi)發(fā)受到一定程度的阻礙。制藥行業(yè)對于抗菌藥物的投資逐年減少，導致研究資金和資源的緊缺。
小結
綜上所述，天然產(chǎn)物作為抗生素的重要來(lái)源，仍然是新藥物開(kāi)發(fā)的寶貴資源。盡管當前的抗藥性問(wèn)題讓我們面臨前所未有的挑戰，但隨著(zhù)新技術(shù)和篩選方法的出現，天然產(chǎn)物的抗菌潛力依然值得期待。未來(lái)，結合傳統的天然產(chǎn)物研究與現代技術(shù)創(chuàng )新，可能會(huì )為抗菌藥物的發(fā)現帶來(lái)突破，幫助我們戰勝日益嚴峻的耐藥性危機。
參考資料
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