2024 年 4 月 5 日，發(fā)表在著名雜志《科學》期刊上的一項藥物化工新發(fā)現顯示，美國加利福尼亞州拉荷亞（La Jolla）的斯克里普斯研究公司（Scripps Research）的化學化學家，可以使用一種簡單的，單一的，廉價的鐵催化劑就能將原料化學品轉化為季碳。
這可能只是化學史上的一小步，但可能是未來藥物化工產業(yè)化中的一大步。
為什么這么說呢？本文做一詳細分析。
▲小分子化合物一直是藥物主流，工業(yè)大生產能降低成本
當今世界，小分子化合物一直是藥物研發(fā)的主流之一。相比大型生物大分子（如蛋白質和抗體），小分子具有較小的分子體積和較簡單的結構，這使得它們更容易被合成和調整，從而更適合用作藥物候選物。此外，化工大規(guī)模生產可以顯著降低藥物的生產成本。
通過規(guī)模化生產，可以實現更高的產量，減少生產過程中的單位成本，從而使得藥物更具經濟性和可負擔性。因此，對于小分子藥物而言，化工大規(guī)模生產是非常重要的，它可以使藥物更容易被大規(guī)模生產和廣泛應用，從而為患者提供更多的選擇和更經濟的治療方案。
▲季碳結構的小分子合成，是化學制藥的難點之一
季碳結構是有機化合物中的一種特殊碳原子結構，指的是一個碳原子與其他四個碳原子形成四個共價鍵的結構。它通常呈現出類似于碳原子四肢的形態(tài)，因此也稱為季節(jié)性碳原子。在有機化學中，季碳結構是重要的中間體之一，常用于合成藥物、農藥和高分子材料等。由于季碳結構能增強分子的穩(wěn)定性和生物活性，因此在有機合成和藥物研發(fā)中具有重要作用。
然而，一些藥物需要含有季碳結構的小分子作為其活性成分之一，這就給制藥化工大生產的制造過程帶來了挑戰(zhàn)。因為季碳是一個與其他四個碳原子鍵合的碳原子，它在許多藥物中都起著至關重要的作用。但由于其合成方法復雜且成本高昂，制造這些含有季碳結構的小分子一直是困難重重。
當前，這項剛剛發(fā)表的研究發(fā)現為這一問題提供了新的解決方法。斯克里普斯研究公司的科學家們發(fā)現，可以使用廉價的鐵催化劑將原料化學品轉化為含有季碳結構的化合物。這種方法最重要的特點是，極具性價比，是一種潛在的具有成本效益的方法。另外，引入季碳的優(yōu)點是化學空間呈指數級增加，有望克服藥物分子骨架缺乏多樣性的瓶頸。
具體而言，通過簡單的化學反應條件，可以使用鐵基催化劑將羧酸和烯烴轉化為含有季碳結構的化合物。而且，這些原料化學品具有豐富且低成本的優(yōu)勢，使得這種方法不僅可以降低生產成本，還能夠簡化生產過程。
▲有哪些藥物因為季碳結構導致成本高昂
季碳結構廣泛存在于藥物分子和天然產物中（如維拉帕米等）。但受位阻擁擠、構象柔性的影響，構建季碳手性中心在有機合成中一直是一個巨大的挑戰(zhàn)。含有季碳結構的藥物，如某些抗癌藥物、抗生素、抗病毒藥物和抗精神病藥物，因其合成過程復雜，需要經過多步反應合成，原材料成本高昂等原因，導致其生產成本較高。這些藥物的合成過程可能涉及到含有季碳結構的中間體，增加了合成的難度和成本。因此，科學家們一直在努力尋找新的、更經濟有效的合成方法，以降低這類藥物的生產成本，使其更加可負擔和普及。
▲為何說小分子藥物在現在或者將來仍舊就是藥品主流
小分子藥物因其化學多樣性、生產成本低、口服給藥方便、藥代動力學特性優(yōu)良以及適用范圍廣泛等特點，目前和未來仍將是藥品研發(fā)和治療的主流。其靈活的化學結構使其能夠通過合成方法進行調整和優(yōu)化，滿足不同疾病的治療需求，同時具有更廣泛的藥物靶標和更易于大規(guī)模生產的優(yōu)勢，為患者提供更經濟、方便、有效的治療選擇。并且，相比大分子藥物（如蛋白質藥物），小分子藥物通常可以通過口服給藥途徑進行投藥，這種給藥方式更方便、更容易接受，也更容易遵循醫(yī)囑，依從性更高。
▲小結
當前《科學》雜志報道的這項發(fā)現對藥物開發(fā)領域具有重要意義。它為制造含有季碳結構的藥物活性成分提供了一種新的、更經濟實惠的方法。這不僅有助于加速藥物研發(fā)過程，還能夠降低藥物的生產成本，使更多的患者受益于這些藥物。
參考文獻1
1. Gan X-c, Zhang B, Dao N, et al. Carbon quaternization of redox active esters and olefins by decarboxylative coupling. 2024; 384(6691): 113-8.
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