拜托，你可是無(wú)菌藥啊！
當地時(shí)間2月27日，FDA發(fā)布一則483警告信。就這封警告信撰寫(xiě)過(guò)程而言，可能有句成語(yǔ)"罄竹難書(shū)"會(huì )持續在檢查員腦中回蕩。
圖源FDA
基于2023年8月份的現場(chǎng)檢查，該藥企從多個(gè)角度均不符合要求。
一、設備和設施設計缺陷
我們知道藥企采購一些設備是要寫(xiě)URS的，直接按照標準產(chǎn)品做的，未必適合你的工藝。但在檢查該藥企后，FDA表示其無(wú)菌加工的生產(chǎn)線(xiàn)上對應的設備，屬于人員勞動(dòng)密集型的，批量生產(chǎn)中本應減少人為操作，畢竟人員本身就是顆粒塵埃、微生物的發(fā)生體。所以一般來(lái)說(shuō)，無(wú)菌制劑的灌裝區域都是以?xún)蓚€(gè)人操作為主。而企業(yè)現有的設計，有工序會(huì )讓產(chǎn)品處于無(wú)遮擋的開(kāi)放狀態(tài)下，而且還有一些臨時(shí)的管路拼接，其中只有一部分管路可以經(jīng)過(guò)滅菌處理。所以既違反了一些無(wú)菌技術(shù)規則，又會(huì )讓產(chǎn)品不斷暴露在無(wú)適當保護的環(huán)境中，有很大的污染風(fēng)險。
此外關(guān)鍵區域的氣流鑒定不足，只監測了靜態(tài)下的流向，沒(méi)有囊括動(dòng)態(tài)時(shí)的監測，不確定是不是適用于無(wú)菌工藝。
二、環(huán)境監測頻率及后續處理不足
一般來(lái)說(shuō)，非最終滅菌的無(wú)菌制劑，其灌裝配制等工序，是需要有環(huán)境空氣檢測的，比如沉降菌、浮游菌、塵埃粒子等等。且有人員手部采樣，看其手部微生物污染狀況。又因為平板培養基相對較薄，水分有限，為了后續的微生物培養，會(huì )在采樣結束后，盡快蓋上蓋子。如果在關(guān)鍵區域有微生物滋生，也要對應的進(jìn)行其種類(lèi)鑒定。
但企業(yè)環(huán)境空氣的微生物監測以及對操作人員的監測，都遠遠達不到要求的頻率。在生產(chǎn)過(guò)程中，缺乏動(dòng)態(tài)監測。而且平板培養基長(cháng)時(shí)間暴露在環(huán)境中，無(wú)法保證后續的微生物培養能正常長(cháng)出菌，換句話(huà)說(shuō)，長(cháng)期暴露在空氣中，培養基表面會(huì )脫水干燥。最起碼太干燥了，不利于微生物在培養基表面生長(cháng)，可能造成假陰性的結果。
對于已經(jīng)環(huán)境中分離出來(lái)的微生物，未做菌種鑒定。這樣一來(lái)，無(wú)法提供關(guān)于潔凈區微生物群落的有效數據。
圖源FDA
三、數據分析能力欠缺
我們知道數據的獲取，是為了分析風(fēng)險收益，所以取得了數據后，對應的分析非常重要。但企業(yè)明顯是缺乏對應的分析能力，因為該藥企表示過(guò)去的兩年對于環(huán)境監測、人員監控、無(wú)菌測試、原輔料檢測等多個(gè)因素，從未出現過(guò)偏差。而經(jīng)過(guò)FDA人員的分析，已經(jīng)在歷史數據中發(fā)現了五十多次的微生物偏差。再加上沒(méi)有對微生物做鑒定，所以總體的可靠性就不可靠。應該對環(huán)境微生物鑒定到"屬"或者"種"，才能對于后續的一些微生物偏差有所把控。
四、人員操作或防護，達不到無(wú)菌要求
在無(wú)菌區域是不得裸露皮膚的，但檢查員發(fā)現企業(yè)在無(wú)菌區有人員未按要求佩戴護目鏡，且人員皮膚有觸碰到打開(kāi)的產(chǎn)品容器。不經(jīng)常對戴上的手套消毒，在無(wú)菌處理線(xiàn)設備下方用手和膝蓋爬行。
五、質(zhì)量部門(mén)能力或者人員不足
本身藥企質(zhì)量部有批準或者否決某一原輔料的權限，但公司沒(méi)有讓質(zhì)量部行使其權限，也就造成了很多問(wèn)題，說(shuō)明該企業(yè)的質(zhì)量體系是有巨大缺陷的。
所以FDA直接有個(gè)建議，"請個(gè)顧問(wèn)來(lái)指導一下吧。"
圖源FDA
至少要讓顧問(wèn)進(jìn)行兩年的審計評估，來(lái)加以改進(jìn)。估計企業(yè)會(huì )接納這個(gè)要求，畢竟已經(jīng)不能給美國供貨了，話(huà)說(shuō)做到這份上，還能在醫藥界存活那么久，也算得上是一種奇跡。
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