不常見(jiàn)的微生物，常見(jiàn)的污染源
11月21日，美國(guó)FDA公布了一則拜耳制藥的召回通告。拜耳制藥一款藥物，因含有微生物污染而發(fā)起召回。
圖源 FDA
就拜耳制藥而言，是家非常大的制藥公司，之前也曾有藥品發(fā)起召回，分別是近千瓶A型血友病凝血因子VIII藥物Jivi被貼上了另種藥KogenateFS的標(biāo)簽；還有就是一些噴霧產(chǎn)品因被查出含有苯而召回。在中國(guó)2016年也曾有一次召回，是留樣檢中發(fā)現(xiàn)有降解率偏高，推測(cè)可能是人凝血因子VIII與原液中的痕量滅菌劑過(guò)氧化氫發(fā)生氧化反應(yīng)導(dǎo)致，涉及兩個(gè)批號(hào)，約三千多瓶。
2016年召回事件 圖源 藥監(jiān)局提供
此次召回的藥物中文名為拉羅替尼口服液，用于治療NTRK基因融合陽(yáng)性的實(shí)體瘤。
圖源 FDA
在常規(guī)的公司留樣檢測(cè)中，這款藥被檢出微生物短密青霉菌?？紤]到用藥人群的特殊性，盡管相關(guān)資料中短密青霉菌導(dǎo)致的人類(lèi)疾病數(shù)據(jù)有限，但患者可能會(huì)因此出現(xiàn)血液及肺炎的真菌感染，企業(yè)還是決定發(fā)起召回，避免引起侵襲性疾病。截止公告之日，企業(yè)方并未收到相關(guān)用藥的不良事件反饋數(shù)據(jù)。就該短密青霉菌而言，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)庫(kù)中，并無(wú)該標(biāo)準(zhǔn)菌株。
圖源 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)
所以可靠數(shù)據(jù)有限，基于商業(yè)機(jī)構(gòu)的菌株有從土壤中分離而得，因此土壤可能是該微生物的分布區(qū)域之一。不清楚具體的微生物來(lái)源是哪里，可能需要企業(yè)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬?nèi)部調(diào)查，才能得出結(jié)果。
而這款拉羅替尼藥品，在中國(guó)尚無(wú)相關(guān)本土產(chǎn)品問(wèn)世，綜合搜索進(jìn)口及國(guó)內(nèi)，只有三個(gè)文號(hào)，分別是硫酸拉羅替尼口服溶液和兩個(gè)硫酸拉羅替尼膠囊，文號(hào)均為拜耳所持有。
圖源 藥監(jiān)局
在具有TRK融合的成人腫瘤患者和嬰兒型纖維肉瘤的治療中有效，屬于不可手術(shù)或晚期患者推薦用藥。每天給藥，直至腫瘤進(jìn)展，或者對(duì)藥物自身的毒性不可耐受。
圖源 《骨與軟組織肉瘤化療方案手冊(cè)》
拉羅替尼自2018年11月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于治療成人和兒童具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶基因的實(shí)體瘤。直至2022年4月，在我國(guó)上市。在2023版《拉羅替尼治療TRK融合兒童腫瘤中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中，同樣提到了考慮停藥的指征，疾病有進(jìn)展；不良反應(yīng)不可耐受；對(duì)單用拉羅替尼的患者達(dá)到完全緩解6個(gè)月以上等。所以說(shuō)，該藥品屬于長(zhǎng)期用藥的模式，此次召回，如果不能有其他批次上市，可能會(huì)使得終端用藥需求加大。
就微生物污染而言，在以前并不太關(guān)注具體的菌種具體是什么，印象中到了2010年后，藥企才有了類(lèi)似的要求。但絕大多數(shù)小企業(yè)是達(dá)不到這個(gè)水平的，倒是有商業(yè)化的菌種鑒定試劑，搭配著軟件一起賣(mài)，不再是簡(jiǎn)單的做個(gè)革蘭氏染色和一些生化反應(yīng)就去下結(jié)論。
微生物的鑒定可以從形態(tài)特征、生化鑒定、基因鑒定等渠道去做，像我們主種子庫(kù)里的微生物，那屬于已知種類(lèi)，可以根據(jù)其獨(dú)有的特征去評(píng)判，只要都滿足，就算合格。而面對(duì)一個(gè)完全陌生的微生物，你要培養(yǎng)，要純化挑單菌落。甚至有些微生物要有單獨(dú)的培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件，再一點(diǎn)點(diǎn)的去拼湊，可能是什么。就一個(gè)質(zhì)檢QC，如果不提供足夠的資金資源支持，是根本判斷不了的。
明確具體的菌種是有現(xiàn)實(shí)意義的，一方面預(yù)估使用者可能會(huì)遭遇哪些癥狀，評(píng)估治療用藥費(fèi)用和方案；再就是分析微生物是哪種渠道混入到藥品中，做到后期預(yù)防；還有就是把這些微生物作為指向性的消毒標(biāo)準(zhǔn)，看現(xiàn)有的臭氧、VHP是不是能達(dá)到消毒效果等等。
但這些依賴(lài)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)，你的藥企有錢(qián)自然可以做到精細(xì)，沒(méi)錢(qián)那就只能不斷的清潔、消毒等等，以降低使用菌種鑒定的概率。曾有一篇國(guó)際微生物污染相關(guān)藥品召回的分析文章，是統(tǒng)計(jì)了2013到2019年里中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞、日本和新加坡的數(shù)據(jù)。428次召回與微生物污染有關(guān)，但只有176次是明確鑒定了菌種，可見(jiàn)微生物的鑒定，還有很大的提升空間。
當(dāng)一個(gè)高危藥品，需要不斷的去分析具體的污染，也就意味著需要有足夠大的規(guī)模，否則無(wú)法去承擔(dān)這種工作，像注射劑就是此種類(lèi)型?；蛟S，小微公司在注冊(cè)選擇品種時(shí)，就應(yīng)該意識(shí)到，有些產(chǎn)品類(lèi)型不是我們適合碰的。
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