倒不是不相信，只是想開(kāi)開(kāi)眼
11月17日，美國FDA公布了一則信息。因為制劑中對乙酰氨基酚不穩定，而對兩款未成年人用藥召回。
圖源 FDA
這兩款口服混懸液，分別用于嬰幼兒和兒童的疼痛發(fā)燒，可能兩款藥是以年齡劃分使用群體。作為一個(gè)有多年制藥經(jīng)驗的藥企，這次是基于留樣檢中的數據，發(fā)現規格有異常，而發(fā)起召回。
圖源 FDA
一般來(lái)說(shuō)，檢測試劑的穩定性可以理解為對同一個(gè)樣本的檢測數值，比如有一個(gè)國家標準品，正常檢測讀數在1.0左右，剛待檢試劑開(kāi)始時(shí)能達到1.0，一年后再測，可能只有0.75。而藥物的穩定性可以理解為含量，就是用同一方法學(xué)檢測的含量，理論上一個(gè)組份的含量只會(huì )減少，不會(huì )增加，就像前段時(shí)間熱議的維生素D3，也是含量下降。所以除了受潮之外會(huì )引起水分含量增加，其他的有效組份在漫長(cháng)的儲存期內，只會(huì )降低。
但FDA公告里，提到了另外一個(gè)說(shuō)法，就是對乙酰氨基酚在超規格劑量下有健康風(fēng)險，較高劑量下會(huì )引起急性的腹痛、惡心、嘔吐或者黃疸。
圖源 FDA
這就很奇怪，本身是不穩定，怎么會(huì )存在較高劑量的風(fēng)險？如果是穩定性不夠，那么隨著(zhù)時(shí)間應該含量降低，引發(fā)的后果則是"含量不足，無(wú)法達到藥效"啊？很奇怪。
一個(gè)原料藥的穩定性，或者說(shuō)原料藥在做成制劑時(shí)的工藝，會(huì )影響到藥品的最終形式。比如我們常見(jiàn)的注射用藥，有的是液體狀態(tài)，有的則是固體。要知道固體凍干粉的前一個(gè)狀態(tài)就是液體，之所以做成凍干粉，往往是因為有效成分對于水分的敏感度太高。凍干過(guò)程中會(huì )把水分抽去，利于保存。之前曾有一家公司，號稱(chēng)自己的凍干制劑相對于其他競品的液體制劑穩定性更高，一度引發(fā)熱議。畢竟你可以說(shuō)自己優(yōu)秀，但不能用貶低競品的方式來(lái)顯示，況且同一藥品的凍干制劑如果有效期制定與液體制劑一樣長(cháng)，那么只能說(shuō)明是有效成分不穩定啊。
了解完上面的影響因素，我們看對乙酰氨基酚的制劑類(lèi)型有哪些。
在藥監局官網(wǎng)以"對乙酰氨基酚片"作為關(guān)鍵詞，能搜到918個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚膠囊"為關(guān)鍵詞，能搜到7個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚口服液"為關(guān)鍵詞，能搜到2個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚混懸滴劑"為關(guān)鍵詞，能搜到1個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚注射液"為關(guān)鍵詞，能搜到19個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚栓"為關(guān)鍵詞，能搜到48個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚咀嚼片"為關(guān)鍵詞，能搜到4個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚顆粒"為關(guān)鍵詞，能搜到7個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚泡騰片"為關(guān)鍵詞，能搜到5個(gè)文號；
以"對乙酰氨基酚凝膠"為關(guān)鍵詞，能搜到1個(gè)文號。
圖源 藥監局
這說(shuō)明什么？說(shuō)明對乙酰氨基酚有較高的穩定性，咽下去可以，直接泡水里也行，在口腔里咀嚼也行，直腸里用藥也OK，所以才能衍生出如此多的劑型。你見(jiàn)過(guò)那些生物制品嗎？往往都是同樣的劑型，因為能影響穩定性的因素太過(guò)于明顯。根本沒(méi)法去開(kāi)發(fā)出如此多的劑型，要知道在同類(lèi)藥如此多競品的情況下，多一個(gè)劑型可是多一個(gè)優(yōu)勢啊。因為都是仿制藥，同一劑型下，往往會(huì )有價(jià)格比較，為什么同樣的配方，你的就這么貴？會(huì )不會(huì )是貴在宣傳上？要解釋起來(lái)，麻煩的很。而一個(gè)普通片劑與口崩片是沒(méi)法直接對等比較價(jià)格的，劑型一變，就是價(jià)格的波動(dòng)，而且是不是真的需要改變劑型，也只有專(zhuān)業(yè)人士才有資格發(fā)聲。就前幾天，不就有新聞曝光某醫療機構里治療某個(gè)疾病時(shí)不用片劑，用注射劑，進(jìn)而被舉報。
所以說(shuō)，用穩定性不佳作為召回的理由，可能要給出更細致的數據，否則不太容易理解。倒不是不相信FDA哈，只是想開(kāi)開(kāi)眼，提高一下自己的專(zhuān)業(yè)水平。
就國內制劑而言，也曾經(jīng)有過(guò)對乙酰氨基酚制劑召回。2020年曾有幾家公司的復方對乙酰氨基酚片被查到不合格，原因是游離水楊酸和崩解時(shí)限不合格，絕非含量越來(lái)越高這種說(shuō)辭。
所以就很迷惑，到底是怎樣造成的含量升高？當然也可能是FDA方面在發(fā)布公告時(shí)，套用模板，應該用含量低的模板，卻用了含量超標的模板，進(jìn)而造成了一些誤解。也可能是理解成因為穩定性不佳，造成規定的給藥量無(wú)法達到效果，為了退燒，家長(cháng)不得不重復給藥，造成了低含量下大體積給藥，最終引發(fā)高劑量用藥風(fēng)險。
圖源 FDA
作為一款兒科用藥，存在這種規格含量的不合格，在市場(chǎng)尚未反饋前及時(shí)發(fā)起召回，確實(shí)是很符合流程要求。很難去要求一款藥品能做到百分百合格，能在出廠(chǎng)前做到把控當然是好的。如果流入市場(chǎng)，則就是依賴(lài)內部的留樣檢測及時(shí)發(fā)現問(wèn)題，再和召回配合，做到全程降低風(fēng)險。畢竟沒(méi)把問(wèn)題歸結為運輸條件以及經(jīng)銷(xiāo)商的保存條件，這一點(diǎn)很難得。認識到自己的錯誤是一回事，能不能對外承認是自己的錯誤，是另一回事。前者需要能力，后者需要勇氣，從業(yè)久了，能力經(jīng)驗會(huì )不斷積累，勇氣則會(huì )在一次次事件中降低消磨掉。
對于一個(gè)能開(kāi)發(fā)成各種劑型的原料藥，在具體的某一制劑中出現穩定性差異，是很值得探討問(wèn)題出處的。是本身原料藥不行，還是其他輔料組分有問(wèn)題？這需要各種組合試驗，可能有些組分的指標不能完全的體現出問(wèn)題所在。再或者會(huì )不會(huì )是內包裝瓶的因素？畢竟是直接接觸藥品，有更大的影響。具體問(wèn)題原因，我們也會(huì )繼續關(guān)注挖掘。鑒于對該制劑接觸有限或有錯誤之處，也期待各位讀者老師不吝賜教，多多拍磚指正。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
