卡非佐米（carfilzomib）是一種蛋白酶體抑制劑，2012年7月首次獲批上市。2021年7月，獲得NMPA批準在國內附條件上市，用于多發(fā)性骨髓瘤。

       第一個(gè)蛋白酶體抑制劑硼替佐米（brotezomib）是多發(fā)性骨髓瘤的一線(xiàn)用藥，但是其具有較強的耐藥性，卡非佐米是繼硼替佐米后第二個(gè)被FDA批準的蛋白酶體抑制劑。

       自上市以來(lái)，卡非佐米銷(xiāo)售額一路攀升。年報顯示，早在2020年，卡非佐米全球銷(xiāo)售額已超10億美元。藥渡數據顯示，近三年（2020-2022年）卡非佐米全球銷(xiāo)售額分別11.32、11.81和13.13億美元。

       面對年銷(xiāo)10億美元的重磅藥物，在中國化合物專(zhuān)利即將于25年8月到期，仿制藥企聞風(fēng)而動(dòng)。

       本文通過(guò)梳理和回顧安進(jìn)和豪森關(guān)于卡非佐米專(zhuān)利的無(wú)效、行政裁決和相關(guān)侵權訴訟程序，探討仿制專(zhuān)利聲明的慎重考慮及面臨的現實(shí)問(wèn)題，以期為同仁提供一些思考。

       1.專(zhuān)利登記平臺

       2021年7月6日，中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺正式運行。巧合的是，同日NMPA批準了安進(jìn)的5.1類(lèi)注射用卡非佐米的上市申請。

       隨后8月，原研在登記平臺上登記公示了2項專(zhuān)利，涉及化合物及組合物專(zhuān)利，保護期屆滿(mǎn)日是2025年8月7日。

       其中，2021年9月，2項專(zhuān)利的專(zhuān)利權人變更為安進(jìn)（此前為歐尼斯治療公司）。

       專(zhuān)利1涉及保護通式化合物，提供含有含雜原子三元環(huán)的抑制劑，包括結構式卡非佐米在內。

       專(zhuān)利2是申請號為200580033600.7母案的分案申請。該專(zhuān)利的權利要求11涉及保護一種選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的組合物，所述組合物包含圖2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

       2 .仿制聲明

       豪森是首家對該產(chǎn)品專(zhuān)利進(jìn)行聲明的仿制廠(chǎng)家。值得注意的是，豪森分別對登記的兩項專(zhuān)利提出4.1類(lèi)聲明，指出相關(guān)專(zhuān)利應被無(wú)效。

       原研在中國上市且登記的是60mg規格產(chǎn)品的專(zhuān)利，而如果仿制的是境內沒(méi)有上市的規格（10mg及30mg），那么仿制是否需要對登記的專(zhuān)利進(jìn)行相應專(zhuān)利聲明。目前從實(shí)踐來(lái)看，齊魯選擇對10mg/30mg規格作1類(lèi)聲明（原研沒(méi)有登記）；而豪森、齊魯（60mg，原研登記規格）、四川匯宇、吉斯美（武漢）均對其作具體聲明（3類(lèi)或4.1類(lèi)）。

       3.系列專(zhuān)利案件梳理

       安進(jìn)和豪森兩公司針對卡非佐米的登記專(zhuān)利，進(jìn)行了無(wú)效程序、行政裁決及法院訴訟，具體如下圖顯示。

       1.無(wú)效程序

       2020年9月8日，豪森在經(jīng)過(guò)慎重分析原研2項專(zhuān)利，并經(jīng)與檢索到的現有技術(shù)對比后，分別對2項專(zhuān)利提出無(wú)效請求。

       針對專(zhuān)利1，豪森提出專(zhuān)利1的權利要求1-5不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定；

       針對專(zhuān)利2，豪森提出專(zhuān)利2的權利要求11（被登記的權利要求項-組合物）應被無(wú)效，無(wú)效理由主要如下：

       （1）說(shuō)明書(shū)未對權利要求11的技術(shù)方案作出清楚和完整的說(shuō)明，不符合專(zhuān)利法第26條第3款的規定；

       （2） 權利要求11得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定；

       （3）權利要求11和專(zhuān)利1的權利要求5構成重復授權，不符合專(zhuān)利法實(shí)施細則第13條第1款的規定；

       （4）權利要求11不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定。

       2021年9月9日，歷經(jīng)近1年的審理，國知局針對專(zhuān)利1和專(zhuān)利2的無(wú)效請求作出決定，維持2項專(zhuān)利均有權。

       2.行政裁決

       2021年10月21日，安進(jìn)（請求人）針對豪森（被請求人）向國知局提出行政裁決請求（涉案專(zhuān)利：專(zhuān)利1，母案），根據專(zhuān)利法第76條第2款的規定，國知局對行政裁決請求人就上述專(zhuān)利權所提出的行政裁決請求進(jìn)行了審理，2022年5月27日，國知局給出裁決決定：確認申請注冊的藥品相關(guān)技術(shù)方案落入專(zhuān)利權保護范圍。

       裁決要點(diǎn)：雖然被請求人提交的仿制藥上市許可申請涉及的仿制藥類(lèi)別為化藥第3類(lèi)，其規格與被仿制藥不同，但其已將涉案專(zhuān)利登記至中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺上，并進(jìn)一步作出第4類(lèi)專(zhuān)利聲明，專(zhuān)利權人或其利害關(guān)系人據此提出仿制藥技術(shù)方案落入涉案專(zhuān)利權利要求保護范圍之請求，符合專(zhuān)利法及相關(guān)規章的規定，該請求屬于藥品專(zhuān)利糾紛行政裁決審理的范圍。

       涉案專(zhuān)利權利要求保護通式化合物，如果仿制藥相關(guān)技術(shù)方案為該通式范圍內的具體化合物，則應當認定仿制藥相關(guān)技術(shù)方案落入涉案專(zhuān)利權的保護范圍。

       3.專(zhuān)利訴訟

       在提出行政裁決的次日，也就是2021年10月22日，安進(jìn)（原告）針對豪森（被告）向北京知識產(chǎn)權法院提起訴訟（涉案專(zhuān)利：專(zhuān)利2，分案），北京知識產(chǎn)權法院于2021年12月8日立案后，適用普通程序依法組成合議庭，于2022年4月14日開(kāi)庭，審理了本案。

       在本案審理過(guò)程中，安進(jìn)于2022年7月13日向北京知識產(chǎn)權法院提出撤訴申請，隨后法院準許撤訴。

       4.相關(guān)思考及啟示

       思考1

       如果仿制登記了4類(lèi)聲明，挑戰/規避失敗，仿制能否有途徑修改聲明？

       目前暫無(wú)途徑修改，期盼行政機關(guān)落實(shí)相關(guān)救濟機制。

       首先，理論缺乏指導，《實(shí)施辦法（試行）》并沒(méi)有關(guān)于仿制藥修改聲明類(lèi)別的相關(guān)規定；其次，存在實(shí)踐問(wèn)題，在現行的制度框架下，專(zhuān)利聲明沒(méi)有相對應的糾錯或救濟機制。

       值得注意的是，安進(jìn)針對專(zhuān)利2向豪森提起侵權訴訟的理由之一，是希望通過(guò)訴訟途徑，尋求司法機關(guān)的幫助，助力藥監局成立相關(guān)救濟機制。在庭審過(guò)程中，安進(jìn)和豪森對于涉案藥品落入權利要求保護范圍不持異議，問(wèn)題的焦點(diǎn)落在涉案申報藥品的4.1類(lèi)聲明變更問(wèn)題。

       思考2

       雙方對專(zhuān)利本身沒(méi)有爭議，訴訟/爭議的目的在于專(zhuān)利聲明的變更，是否有意義？

       站在原研（安進(jìn)）角度，專(zhuān)利侵權如果發(fā)生，那么原研的決策點(diǎn)在于：早期阻擊或后期訴訟。首先，《實(shí)施辦法（試行）》旨在為當事人在相關(guān)藥品上市審評審批環(huán)節提供相關(guān)專(zhuān)利糾紛解決的機制，保護藥品專(zhuān)利權人合法權益，降低仿制藥上市后專(zhuān)利侵權風(fēng)險，這是符合原研早期維權想法的。其次，原研的擔憂(yōu)可能在于，如果仿制依舊是4.1類(lèi)聲明，超過(guò)9個(gè)月等待期，按照程序將相關(guān)化學(xué)仿制藥注冊申請轉入行政審批環(huán)節，那么豪森可能會(huì )提前獲得生產(chǎn)批號，從而損害原研的利益。

       站在仿制（豪森）角度，之前提出4.1類(lèi)聲明，是經(jīng)過(guò)研究和預判專(zhuān)利被無(wú)效幾率較大的考慮，然而經(jīng)無(wú)效程序后目前專(zhuān)利權維持。如果按照目前4.1類(lèi)聲明，豪森擔憂(yōu)存在轉入行政審批的程序不及時(shí)的問(wèn)題，那么就無(wú)法在專(zhuān)利過(guò)期的首日獲得生產(chǎn)批件，那么就損害了豪森的利益。

       思考3

       專(zhuān)利1母案是化合物，專(zhuān)利2分案（權利要求11）是以化合物為主要技術(shù)特征的組合物，這2個(gè)專(zhuān)利的實(shí)質(zhì)區別是什么？為何要進(jìn)行分案申請？

       從專(zhuān)利撰寫(xiě)的角度考量，化合物及組合物涉及兩個(gè)技術(shù)方案。從保護范圍角度，一個(gè)側重于結構，一個(gè)側重于該結構的組合物。首先，在藥品布局的時(shí)候，先是篩選到化合物，再去考量組合物、制劑或者晶型、第二用途等。單從字面保護上看，這兩者保護的范圍是不同的，如果保護的是結構式，結構式是最上位和基礎核心的，只要使用到這個(gè)結構式，那么就落入保護范圍，無(wú)論是成藥還是不成藥（API、中間體等）。再者，如果保護的是組合物，那么必須是產(chǎn)品。故此，從技術(shù)方案撰寫(xiě)的保護范圍來(lái)看，是存在區別的。當然，實(shí)踐中也不少人認同：專(zhuān)利2實(shí)質(zhì)是“披著(zhù)組合物外殼的化合物專(zhuān)利”。

       從專(zhuān)利權人布局及穩定性考量，首先，主動(dòng)提分案申請可盡快獲得授權，例如申請的權利要求項非常多，那么在滿(mǎn)足單一性的要求下，可主動(dòng)分案申請，盡快授權；再例如，不同審查員對法條尺度掌握和技術(shù)方案的理解可能存在差異，那么分案申請可嘗試更換審查員，提高專(zhuān)利授權幾率；其次，合理利用主動(dòng)分案申請，可嘗試一定程度上擴大保護范圍（與不分案相比）。例如，母案其中1項權利要求需要答復審查意見(jiàn)進(jìn)一步縮小保護范圍；而主動(dòng)分案換審查員后，可在不超原始申請記載范圍的條件下，嘗試擴大保護范圍；再者，如果后續授權多項專(zhuān)利，雖然母案和分案的專(zhuān)利到期日是一致的，但即使其中1項專(zhuān)利被無(wú)效或受到挑戰，那么其他分案專(zhuān)利可能依舊處于專(zhuān)利權維持狀態(tài)，提高該產(chǎn)品專(zhuān)利的穩定性。

       從后續維權角度考量，單從安進(jìn)和豪森的系列案件來(lái)看，安進(jìn)剛對專(zhuān)利1（母案）提起行政裁決，隨即針對專(zhuān)利2（分案）提起專(zhuān)利訴訟，原研可嘗試分別在行政裁決和司法訴訟兩個(gè)維度均獲得救濟。并且，訴訟的周期理論上可長(cháng)達數年，多個(gè)專(zhuān)利案可同時(shí)推進(jìn)案件進(jìn)展。