美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 日前公布的最新版相關(guān)指南顯示，基于FDA日前的批準(zhǔn)，作為硬纖維瘤患者全身治療選擇的γ分泌酶抑制劑Nirogacestat（Ogsiveo），被授予首選的1類推薦。

       Nirogacestat被納入美國重磅NCCN指南并且1類推薦，成為本藥的又一重要里程碑，為臨床用藥增添新證。

NCCN軟組織肉瘤指南（2023-12月發(fā)布）；圖片來源：NCCN官網(wǎng)

       1.1 Nirogacestat簡介

       Nirogacestat于2023年11月27日首次美國獲批上市，F(xiàn)DA 此前授予該藥用于治療硬纖維瘤的突破性療法、快速通道和孤兒藥資格。根據(jù)FDA新聞稿，該藥是第一個被批準(zhǔn)用于治療硬纖維瘤患者的藥物。

Nirogacestat結(jié)構(gòu)（二氫溴酸鹽），圖片來源：FDA批準(zhǔn)說明書

       【公司】Spring Works Therapeutics

       【具體適應(yīng)癥】Nirogacestat適用于需要全身治療的進(jìn)行性硬纖維瘤成年患者。

       【作用機(jī)制】Nirogacestat是一種γ分泌酶抑制劑，可阻止Notch的蛋白水解激活受體。當(dāng)失調(diào)時，Notch可以激活促進(jìn)腫瘤生長的途徑。

       【劑型規(guī)格】片劑，50mg

       【用法用量】建議劑量為150mg，每日兩次口服，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

       【國內(nèi)外注冊】2023-11-27美國批準(zhǔn)；暫未檢索其他國家獲批上市記錄；中國暫無原研和仿制注冊/臨床進(jìn)展。

       1.2 核心臨床情況

       Nirogacestat獲得FDA批準(zhǔn)的主要依據(jù)是III期的DeFi (NCT03785964)試驗(yàn)積極結(jié)果，該藥不僅達(dá)到了改善無進(jìn)展生存期 (PFS) 的主要終點(diǎn)，在次要終點(diǎn)客觀緩解率(ORR)和患者報(bào)告的結(jié)局（PROs）方面也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。

       研究簡介：DeFi試驗(yàn)，一個國際、多中心、 在142名患有硬纖維瘤不適合手術(shù)的成年患者中進(jìn)行的隨機(jī) (1:1)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。

       入組及給藥方案：患者被隨機(jī)接受口服150 mg Nirogacestat或安慰劑，每天兩次，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

       研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)是PFS；次要終點(diǎn)包括ORR、PROs等。

       研究結(jié)果：有效性方面，Nirogacestat達(dá)到了PFS的主要終點(diǎn)，表明與安慰劑相比具有統(tǒng)計(jì)顯著性改善，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了71%。根據(jù)RECISTv1.1確認(rèn)的ORR，治療組為41%，而安慰劑組為8%；治療組的完全緩解率為7%，安慰劑組為0%。

Nirogacestat主要療效結(jié)果；圖片來源：FDA批準(zhǔn)說明書

       安全性方面，nirogacestat耐受性良好，安全性可控。任何級別的不良反應(yīng)（AEs）在治療組和安慰劑組安全人群中的發(fā)生率為69%對72%。治療組常見的任何級別不良事件包括腹瀉（84%）、惡心 （54%）、疲勞 （51%） 和低磷血癥 （42%）；安慰劑組中常見的任何級別不良事件包括惡心（39%）、疲勞（36%）、腹瀉（35%）和嘔吐（19%）。

       1.3 核心專利情況

       美國橙皮書收錄了該產(chǎn)品的12項(xiàng)專利，涉及化合物/晶型、組合物/制劑及用途等技術(shù)領(lǐng)域。

Nirogacestat專利情況，圖片來源：美國OB

       注：DS代表該產(chǎn)品的專利，一般包括化合物、晶型/鹽；DP代表該產(chǎn)品的組合物/制劑專利；U代表該產(chǎn)品的適應(yīng)癥用途。

       進(jìn)一步查看，該產(chǎn)品核心化合物/晶型專利如下：

Nirogacestat中美核心專利情況，參考來源：OB、歐專局、中國專利局

       作為最核心及壁壘最高的的化合物專利，最遲于2025年8月18日到期，相關(guān)企業(yè)可參考關(guān)注。

       1.4 硬纖維瘤可關(guān)注新藥

       硬纖維瘤是一種難以治愈的具有局部侵襲性的軟組織腫瘤，可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率。具體來說，硬纖維瘤（侵襲性纖維瘤病、韌帶樣纖維瘤病、纖維瘤?。┦且环N源于成纖維細(xì)胞的軟組織腫瘤，以浸潤性生長為主要特征，具有高度復(fù)發(fā)傾向而無轉(zhuǎn)移行為。疾病主要特點(diǎn)如下：（1）罕見：5-6例/100,0000人/年；（2）好發(fā)年齡：30-40歲；（3）發(fā)病部位：腹壁、腹腔內(nèi)、腹外；（4）腫瘤本身病程差異較大；（5）近年來整體治療方式變化較大。

       硬纖維瘤目前的治療主要包括隨診觀察、手術(shù)切除、放療/化療治療以及靶向藥物治療。靶向藥物作為近年來的新興治療手段，在硬纖維瘤的治療中也取得了一定的療效。

硬纖維瘤在研新藥情況，參考來源：美國臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)、公開平臺等；圖形自制

       BMS-986115是由百時美施貴寶研發(fā)的一種小分子藥物，是一種γ-分泌酶抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療硬纖維瘤。此前，該藥獲FDA授予快速通道認(rèn)定，用于治療進(jìn)展性硬纖維瘤。

       Endoxifen是由Jina Pharmaceuticals Inc研發(fā)的一種小分子藥物，是一種ERs調(diào)節(jié)劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床三期，用于治療躁狂癥。該藥物的硬纖維瘤正在開展I期試驗(yàn)。

       Tegatrabetan是由艾爾建研發(fā)的一種小分子藥物，是一種Wnt信號途徑抑制劑和CTNNB1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療肝細(xì)胞癌；I期包括硬纖維瘤、實(shí)體瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝胚細(xì)胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、卵巢上皮癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、胰腺癌、胰腺導(dǎo)管癌、尤因肉瘤和子宮內(nèi)膜癌。

       1.5 γ分泌酶抑制劑后繼者

       Notch信號通路在生物體的早期發(fā)育中程序性地操控細(xì)胞的命運(yùn)和組織的分化。γ分泌酶抑制劑，可阻斷Notch受體的蛋白水解激活。當(dāng)失調(diào)時，Notch可以激活有助于腫瘤生長的通路。

       隨著γ分泌酶結(jié)構(gòu)的解析和在體內(nèi)功能的研究進(jìn)展，其作為癌癥和阿爾茲海默癥的潛在治療靶點(diǎn)吸引了跨國制藥巨頭的目光，有多個γ分泌酶抑制劑進(jìn)入了臨床階段。

       BMS-986115與Nirogacestat同機(jī)制同適應(yīng)癥，亦是一種γ-分泌酶抑制劑，用于治療硬纖維瘤。

       Osugacestat是由百時美施貴寶和葛蘭素史克研發(fā)的一種小分子γ-分泌酶抑制劑，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床二期，用于治療三陰性乳腺癌和腺樣囊性癌。

       BMS-932481是由百時美施貴寶研發(fā)的一種一種小分子γ-分泌酶抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療阿爾茨海默病。

γ分泌酶抑制劑在研新藥情況，參考來源：美國臨床試驗(yàn)登記網(wǎng)、公開平臺等；圖形自制

       Nirogacestat，作為第一個獲批上市且目前唯一的硬纖維瘤藥物，目前又被納入重磅NCCN指南1類推薦，為硬纖維瘤患者帶來新的治療希望。無論是治療同領(lǐng)域還是機(jī)制藥物，Nirogacestat的進(jìn)度都遙遙領(lǐng)先同類藥物，期待該藥后續(xù)市場表現(xiàn)和解決未滿足的臨床需求。

       作者簡介：藥丸，中國藥科大學(xué)碩士畢業(yè)，具有法律及藥學(xué)教育背景，擁有法律資格證和專利代理師資格證，致力研究藥學(xué)和專利，做一顆有價值的藥丸。

       參考資源：

       1-NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft tissue sarcoma, version 3.2023. 2024-01-12訪問；https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/sarcoma-patient.pdf

       2-https://www.onclive.com/view/nccn-adds-nirogacestat-to-guidelines-for-patients-with-soft-tissue-sarcoma

       3-Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a γ-secretase inhibitor for desmoid tumors. N Engl J Med. 2023;388(10):898-912. doi:10.1056/NEJMoa2210140

       4-硬纖維瘤診療的國際專家共識及其解讀

       5-γ-分泌酶小分子抑制劑和調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制研究

       6-Nirogacestat獲批說明書

       7-Nirogacestat美國OB