2024年1月，國知局發(fā)文，宣告阿昔替尼晶型專(zhuān)利（ZL201310662484.1）全部維持，美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利（ZL201380005090.7）部分無(wú)效。具體來(lái)看，美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利的權利要求1-3、6-11因為無(wú)創(chuàng )造性而宣告無(wú)效。

       本文通過(guò)簡(jiǎn)介這兩個(gè)藥物的相關(guān)藥物背景及主要專(zhuān)利情況，以及涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案及相關(guān)爭議焦點(diǎn)，通過(guò)結合案例的形式淺析晶型無(wú)效的主要理由和依據，探討專(zhuān)利權人和無(wú)效請求人各自的舉證責任要點(diǎn)，以期為行業(yè)提供思考。

表1. 1月涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案簡(jiǎn)介，來(lái)源：國知局專(zhuān)利檢索平臺

01

阿昔替尼

       1 藥物簡(jiǎn)介

       阿昔替尼（Axitinib）是由輝瑞研發(fā)的一種小分子藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療腎細胞癌。

       統計數據顯示，全球范圍內約有43萬(wàn)例新發(fā)腎癌病例，腎細胞癌患者占絕大多數（90%）。

圖1. 各大洲的腎癌發(fā)病率及病例數量，參考文獻：doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.

       阿昔替尼主要國家注冊情況：

       美國2012-01-27；日本2012-06-29；歐盟2012-09-03；中國2015-04-29

       中國具體注冊及競品情況：

       【原研情況】2015年4月29日，阿昔替尼獲得NMPA批準，由Pfizer Europe Ma Eeig銷(xiāo)售，商品名為英立達?。

       【仿制情況】1家按照4類(lèi)注冊申報，并于2021年5月19日批準上市，廠(chǎng)家是山東新時(shí)代藥業(yè)。截止2024年1月，另有1家是按照4類(lèi)注冊申報，并于2023年12月14日提交上市申請，廠(chǎng)家是成都苑東。

       阿昔替尼市場(chǎng)表現：阿昔替尼2013至2022年，共計為輝瑞帶來(lái)約55億美元的收入，并且2021、2022年該產(chǎn)品維持10億美元以上的銷(xiāo)售數據。

圖2. 阿昔替尼市場(chǎng)銷(xiāo)售情況，數據來(lái)源：輝瑞歷年年報

       2 涉案專(zhuān)利簡(jiǎn)介

       涉案專(zhuān)利是阿昔替尼的晶型專(zhuān)利，專(zhuān)利權人是輝瑞，理論于2028年3月25日到期。

表2. 阿昔替尼涉案晶型專(zhuān)利情況，參考來(lái)源：中國上市藥品專(zhuān)利登記平臺

       3 涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案

       （1）案件概要

       涉案專(zhuān)利：ZL201310662484.1

       無(wú)效請求人：劉慶才

       被請求人：輝瑞

       無(wú)效宣告請求日：2023年6月6日

       決定日: 2024年1月10日

       決定號：564768

       法律依據：專(zhuān)利法第22條第3款，第26條第3、4款，專(zhuān)利法實(shí)施細則第20條第1款。

       無(wú)效決定：全部維持。

       后續救濟措施：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴。

       （2）案件梳理及簡(jiǎn)要分析

       本文主要從涉案專(zhuān)利審查文本、無(wú)效請求人的理由及審查簡(jiǎn)要過(guò)程及結論進(jìn)行梳理。

表3. 阿昔替尼涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案情況，參考來(lái)源：無(wú)效決定564768

       主要決定要點(diǎn)：對于已知藥物化合物的晶型權利要求而言，因成晶是藥物研發(fā)過(guò)程中最為常規的研究手段，因此判斷其是否具備創(chuàng )造性，通常需要考察其是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果。如果請求人提供的證據不足以證明權利要求所保護晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預料得到的，則其認為該晶型權利要求不具備創(chuàng )造性的無(wú)效理由不成立。

02

美阿沙坦鉀

       1 藥物簡(jiǎn)介

       美阿沙坦鉀（又名：阿齊沙坦酯鉀鹽）是由武田（Takeda）研發(fā)的一種小分子AT1拮抗劑藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，在國內批準用于治療原發(fā)性高血壓。

       美阿沙坦鉀本身是一種前體藥物，在進(jìn)入人體之后會(huì )迅速水解，釋放出阿齊沙坦發(fā)揮降壓作用。

圖3. 美阿沙坦鉀結構式，來(lái)源：藥渡數據

       2 涉案專(zhuān)利簡(jiǎn)介

       涉案專(zhuān)利的專(zhuān)利權人是東陽(yáng)光藥業(yè)，并非本產(chǎn)品原研武田申請的專(zhuān)利，也并無(wú)公開(kāi)交易顯示涉案專(zhuān)利轉讓給武田。從側面可知，仿制晶型專(zhuān)利策略也可通過(guò)開(kāi)發(fā)新晶型，從而突破原研晶型專(zhuān)利壁壘。

表4. 美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利情況，參考來(lái)源：國知局、歐專(zhuān)局、OB等

       3 涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案

       （1）案件概要

       涉案專(zhuān)利：ZL201380005090.7

       無(wú)效請求人：劉元芬

       被請求人：東陽(yáng)光

       無(wú)效宣告請求日：2023年6月7日

       決定日: 2024年1月3日

       決定號：565701

       法律依據：專(zhuān)利法第22條3款（創(chuàng )造性條款）

       決定類(lèi)型：宣告專(zhuān)利權部分無(wú)效（宣告201380005090.7號發(fā)明專(zhuān)利的權利要求1-3、6-11無(wú)效，在權利要求4和5的基礎上維持該專(zhuān)利權有效。）

       后續救濟措施：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴。

       （2）案件梳理及簡(jiǎn)要分析

       本文主要從涉案專(zhuān)利審查文本、無(wú)效請求人的理由及審查簡(jiǎn)要過(guò)程及結論進(jìn)行梳理。

表5. 美阿沙坦鉀涉案晶型專(zhuān)利無(wú)效案情況，參考來(lái)源：無(wú)效決定565701

       決定要點(diǎn)：涉案專(zhuān)利保護已知化合物的晶體，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機在該已知化合物的基礎上進(jìn)步研究其晶體，因此，如果沒(méi)有證據表明涉案專(zhuān)利保護的晶體產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果，則所述晶體不具備創(chuàng )造性。

03

思考與探討

       1 晶型無(wú)效案件中，無(wú)效請求人舉證“無(wú)創(chuàng )造性”的責任重點(diǎn)落在哪里？

       （1）無(wú)效請求人舉證重點(diǎn)落在技術(shù)效果可預料。如果請求人提供的證據不足以證明權利要求所保護晶型的技術(shù)效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預料得到的，則其認為該晶型權利要求不具備創(chuàng )造性的無(wú)效理由不成立。

       （2）從阿昔替尼晶型無(wú)效案全部維持來(lái)看，無(wú)效請求人提供的證據未給出足夠的經(jīng)驗教導如何提高阿昔替尼的光化學(xué)穩定性（技術(shù)效果）。也就是說(shuō)，基于現有證據可以認為，本專(zhuān)利保護的晶型相對于無(wú)效請求人提交的證據取得了預料不到的技術(shù)效果。

       2 晶型無(wú)效案件中，專(zhuān)利權人舉證“有創(chuàng )造性”的責任重點(diǎn)落在哪里？

       （1）專(zhuān)利權人舉證重點(diǎn)落在技術(shù)效果不可預料。藥物的多晶型現象是已知的，且在有機藥物化合物中廣泛存在。對藥物化合物進(jìn)行晶體學(xué)研究是藥物研究的重要內容。若無(wú)法證實(shí)本專(zhuān)利的晶型相比于現有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果，則只能認為至多是提供了一種新晶型。

       （2）從美阿沙坦鉀晶型被判無(wú)創(chuàng )造性來(lái)看，專(zhuān)利權人無(wú)法證實(shí)本專(zhuān)利的美阿沙坦鉀相比于現有技術(shù)產(chǎn)生了更優(yōu)的用途或者效果。具體來(lái)看，從說(shuō)明書(shū)記載角度，除了溶解性、熔點(diǎn)、儲存穩定性外的其他效果，說(shuō)明書(shū)中未記載具體的實(shí)驗數據，而且上述聲稱(chēng)所具有的技術(shù)效果并非針對特定的晶型而言，并不能以此作為證明權利要求保護的晶型相對于證據提供的晶體具有更好的技術(shù)效果的基礎；從專(zhuān)利權人提交的反證來(lái)看，如果提交的證據屬于一般研發(fā)規律，比如，穩定晶型較亞穩定晶型具有更高的熔點(diǎn)及更小的溶解度這類(lèi)，則不認可涉案專(zhuān)利取得了預料不到的技術(shù)效果。

       【附圖】

阿昔替尼晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定564768；無(wú)效決定首頁(yè)；來(lái)源：國知局

美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定565701; 無(wú)效決定首頁(yè);數據來(lái)源：國知局

       參考資料：

       1、專(zhuān)利信息：國知局專(zhuān)利檢索平臺、歐專(zhuān)局、OB、中國上市藥品專(zhuān)利登記平臺

       2、注冊/臨床信息：NMPA、CDE、中國臨床試驗登記與信息公示平臺

       3、阿昔替尼晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定564768

       4、美阿沙坦鉀晶型專(zhuān)利ZL201310662484.1無(wú)效決定565701

       5、Bukavina L, Bensalah K, Bray F, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542. doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.