根據國知局復審無(wú)效部消息，2024年1月將迎來(lái)多項藥品專(zhuān)利無(wú)效案件口審進(jìn)展，主要涉及環(huán)硅酸鋯鈉、普萘洛爾、達格列凈、Evocalcet、達伐吡啶及司庫奇尤單抗。

       值得注意的是，環(huán)硅酸鋯鈉、普萘洛爾、達格列凈、Evocalcet相關(guān)專(zhuān)利，均不是首次進(jìn)行無(wú)效口審（具體可見(jiàn)2023年12月份專(zhuān)利無(wú)效挑戰文章：專(zhuān)利無(wú)效，這些藥品在12月將面臨挑戰！達格列凈、艾拉莫德等在列）。

       故此，本文主要聚焦首次出現無(wú)效口審的達伐吡啶及司庫奇尤單抗藥丸，及其相關(guān)專(zhuān)利無(wú)效信息。并且探討專(zhuān)利歷經(jīng)多次口審，意味著(zhù)什么？是否意味著(zhù)該專(zhuān)利無(wú)效難度大？生物制品的專(zhuān)利，無(wú)效難度怎樣？帶著(zhù)這些問(wèn)題，我們開(kāi)啟今天的閱讀。

       表1. 1月無(wú)效專(zhuān)利挑戰藥品明細，來(lái)源：國家知識產(chǎn)權局復審無(wú)效部

       01

       達伐吡啶

       1.基本信息

       達伐吡啶（Dalfampridine，氨吡啶）是由Acorda Therapeutics Inc研發(fā)的一種小分子藥物，是一種VGKCs阻滯劑和鉀離子通道阻滯劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）。

       國際主要國家注冊：2020-01-22美國獲批上市；2022-07-20歐盟獲批上市；2021-05-11中國獲批進(jìn)口，上市許可持有人是Biogen。（注：2009年07月01日，Biogen獲得Acorda關(guān)于達伐吡啶的許可）。

       2018年5月，MS被列入國家衛生健康委員會(huì )等部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。2018年11月，氨吡啶緩釋片/達伐吡啶緩釋片被納入第一批臨床急需境外新藥名單。

       2.中國專(zhuān)利平臺上登記信息

       中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺未收錄相關(guān)專(zhuān)利。

       截至2023年1月15日，亦無(wú)仿制廠(chǎng)家進(jìn)行專(zhuān)利聲明。

       3.中國競品信息

       原研已經(jīng)于2021年5月11日，在中國獲批進(jìn)口。

       截至2023年1月15日，暫無(wú)仿制廠(chǎng)家獲批/提交4類(lèi)上市申請，亦無(wú)仿制廠(chǎng)家進(jìn)行BE等臨床公示。

       雖然，本次涉及無(wú)效口審的專(zhuān)利CN2011100540218并非原研的專(zhuān)利，而且涉及技術(shù)領(lǐng)域是制備，對于本技術(shù)領(lǐng)域人員而言，相對化合物等高壁壘專(zhuān)利可容易規避或無(wú)效。

       但是這一無(wú)效口審信息將我們的目光聚焦至達伐吡啶藥物，聚焦至罕見(jiàn)病多發(fā)性硬化癥，就像是之前國家醫保談判金句所表達的那樣：“每個(gè)小群體都不該被放棄”。

       我們都明白，對于藥物研發(fā)單位/企業(yè)而言，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)難度大，經(jīng)濟獲益低，客觀(guān)上造成投身罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的企業(yè)少。但是截至目前，國家已出臺多項罕見(jiàn)病藥物研發(fā)政策，為罕見(jiàn)病藥品的研發(fā)、審批和可及性創(chuàng )造了更加有利的環(huán)境，以加快促進(jìn)罕見(jiàn)病創(chuàng )新藥物的研發(fā)，力爭盡早滿(mǎn)足罕見(jiàn)病患者迫切的治療需求。

       02

       司庫奇尤單抗

       1.基本信息

       司庫奇尤單抗是諾華的產(chǎn)品，作為美國首 個(gè)新一代免疫治療藥物、第一個(gè)專(zhuān)門(mén)針對和阻斷白細胞介素17A(IL-17A)的全人源生物制劑，可用于銀屑病關(guān)節炎、中度至重度斑塊型銀屑病、強直性關(guān)節炎等疾病。

       主要國際注冊：2014-12-26日本獲批上市；2015-01-14歐盟獲批上市；2015-01-21美國獲批上市；2019-03-28中國獲批進(jìn)口。

       2.中國專(zhuān)利平臺上登記信息

       司庫奇尤單抗，原研登記兩項專(zhuān)利，涉及序列結構專(zhuān)利和用途專(zhuān)利。

       表2. 司庫奇尤單抗專(zhuān)利登記平臺信息，信息來(lái)源：中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺

       本次無(wú)效口審涉及專(zhuān)利ZL202111452382.8（用途專(zhuān)利，理論上于2035年12月21日到期）。

       另外一項無(wú)效口審涉及專(zhuān)利ZL201580066406.2，該專(zhuān)利亦是原研諾華的有權專(zhuān)利，未在登記平臺上登記，該專(zhuān)利理論上將于2035年12月21日到期。

       這兩項專(zhuān)利的關(guān)系：202111452382.8是專(zhuān)利201580066406.2的分案申請。

       3.中國競品信息

       原研已在中國獲批進(jìn)口，獲批日是2019年3月28日。

       截至2023年1月15日，暫無(wú)廠(chǎng)家獲批/提交生物類(lèi)似藥上市申請。5家企業(yè)提交3.3類(lèi)臨床申請，包括百奧泰生物（司庫奇尤單抗注射液，2020-12-07承辦）、泰州邁博太科（CMAB015注射液，2022-05-24承辦）、博銳生物（BR201注射液，2023-01-13承辦）、甘李藥業(yè)（GLR1023注射液，2023-05-07承辦）、石藥巨石（司庫奇尤單抗注射液，2023-05-07承辦）。

       03

       后記及思考

       01

       專(zhuān)利歷經(jīng)多次口審，意味著(zhù)什么？是否意味著(zhù)該專(zhuān)利無(wú)效難度大？

       首先，了解口審。口頭審理是根據《專(zhuān)利法實(shí)施細則》第70條的規定而設置的行政聽(tīng)證程序，由合議組召集當事人當庭質(zhì)證、陳述意見(jiàn)和辯論，以利于有效地查清案情。

       其次，了解口審在專(zhuān)利無(wú)效程序中的位置及重要性。一項無(wú)效請求，歷經(jīng)：提出無(wú)效宣告請求—受理—合議組審查—書(shū)面審理或者口頭審理—無(wú)效請求審查決定；如果后續對無(wú)效決定不服，依法進(jìn)入司法程序。由此可見(jiàn)，無(wú)效請求審查決定做出之前，復審無(wú)效部如果覺(jué)得有必要，會(huì )組織口審進(jìn)行當庭質(zhì)證、陳述意見(jiàn)和辯論，對雙方爭論焦點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行集中討論，以便于合議組充分調查案情。

       圖1. 無(wú)效宣告請求審查程序工作流程圖；參考來(lái)源：國知局專(zhuān)利復審和無(wú)效欄目

       再者，多次口審的可能因素：

       1，雙方當事人或者合議組排期問(wèn)題，合法程序延期進(jìn)行口審，可能產(chǎn)生同一無(wú)效請求人多次口審記錄；

       2，多個(gè)無(wú)效請求人提交該專(zhuān)利無(wú)效宣告請求，尚未產(chǎn)生無(wú)效決定的，復審無(wú)效部依據需要依次進(jìn)行口審；

       3，該專(zhuān)利經(jīng)部分無(wú)效或維持有效，新的無(wú)效請求人或者原先無(wú)效請求人更新理由或證據提交無(wú)效宣告請求，復審無(wú)效部依據需要依次進(jìn)行口審。

       4，其他未窮舉情況。

       由此可知，一項專(zhuān)利產(chǎn)生多次無(wú)效口審記錄的理由不盡相同，多次口審不意味著(zhù)該專(zhuān)利無(wú)效的難度大，需要具體案例具體分析。

       02

       生物制品的專(zhuān)利，無(wú)效難度怎樣？

       首先，生物制品的類(lèi)型很多，涉及基因、載體、重組載體、轉化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細胞、單克隆抗體等，相關(guān)專(zhuān)利也可分為產(chǎn)品專(zhuān)利（保護活性成分的序列結構、活性成分制成的制劑或者組合物等）及方法專(zhuān)利（用途專(zhuān)利、制備專(zhuān)利等）。故此，不同專(zhuān)利類(lèi)型及專(zhuān)利授權文本的質(zhì)量高低，都將影響相關(guān)專(zhuān)利無(wú)效的難度。

       其次，生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面，與已獲準注冊的原研藥（參照藥）具有相似性的治療用生物制品。生物類(lèi)似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應與原研藥（參照藥）相同，但不要求其產(chǎn)品與生物制品完全一樣，這就使得除了氨基酸序列相關(guān)專(zhuān)利外，對認定生物類(lèi)似藥侵犯原研制品的專(zhuān)利權存在困難。

       再者，從中國優(yōu)惠政策角度出發(fā)，《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法（試行）》對首 個(gè)挑戰專(zhuān)利成功并首 個(gè)獲批上市的“化學(xué)仿制藥”給予12個(gè)月市場(chǎng)獨占期，但是生物制品目前并未納入獨占期考慮。基于此，無(wú)效請求人對生物制品相關(guān)專(zhuān)利無(wú)效的積極性較化藥可能較低。也可從數據上分析，近些年相關(guān)廠(chǎng)家申請化藥的4.1類(lèi)專(zhuān)利挑戰比生物制品的次數要多。

       最后，值得一提的是，生物制品司美格魯肽重磅專(zhuān)利被國知局全部無(wú)效的消息受到行業(yè)極大關(guān)注。故此，無(wú)論是化藥、生物藥還是中藥，對專(zhuān)利深入的研究依舊是無(wú)效的基礎，而具體專(zhuān)利無(wú)效難度如何，就需要根據個(gè)案進(jìn)行分析了。