目前，一年一度的ESMO（歐洲腫瘤內科學會）大會于10月20-24日在西班牙馬德里正式召開。作為腫瘤領域全球規(guī)模大、水平高的學術會議，本次諸多新靶點、新療法的臨床數據進行了公布。
ADC藥物
本次ESMO大會上，ADC藥物仍帶來不少新進展。在靶點方面，除了常見的HER2靶點迎來新進展外，靶向HER3、Trop2、Nectin-4、B7H3、B7H4、CDH6、PTK7等靶點的臨床數據也相繼公布。
第一三/阿斯利康：Dato-DXd
由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)的Dato-DXd，是一種靶向TROP2的新型ADC藥物，通過抗Trop-2單抗與表達Trop-2的腫瘤細胞特異性結合，并在受體介導的內吞作用下進入腫瘤細胞，進而釋放有效載荷DXd，造成DNA損傷及腫瘤細胞死亡。而且載荷DXd具有膜滲透性，能穿過鄰近腫瘤細胞發(fā)揮旁觀者效應。
在本次ESMO大會上，研究者報告了Dato-DXd在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效與安全性。在這項II期TROPION-Lung05研究中，共有137例患者接受了≥1劑Dato-DXd治療。截至2022年12月，85.4％患者停止治療，63.5％出現疾病進展，49.6％死亡?？陀^緩解率（ORR）為35.8%，疾病控制率（DCR）為78.8%，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為7.0個月；在EGFR突變的患者中觀察到類似的治療應答。
復宏漢霖：EGFR-ADC和PD-L1 ADC
在本次ESMO大會上，復宏漢霖以壁報形式展示了與宜聯生物合作開發(fā)的靶向表皮生長因子受體（EGFR）的ADC產品HLX42以及靶向PD-L1的ADC產品HLX43的臨床前研究數據。
HLX42由高度特異性的EGFR人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶- I抑制劑毒素偶聯而成，其藥物抗體比（DAR）約為8。由于EGFR在腫瘤細胞的增殖、修復及新生血管形成等領域起著重要作用，因此EGFR也成為開發(fā)ADC的熱門靶點之一，旨在解決EGFR獲得性耐藥問題。不過，EGFR ADC的研發(fā)過程并非一帆風順，目前全球仍未有EGFR ADC分子獲批。
HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。
HLX43是一種新型PD-L1靶向的ADC藥物，由高度特異性的PD-L1人源化lgG1抗體分子與新型DNA拓撲異構酶-I抑制劑毒素偶聯制備而成，其DAR約為8。
臨床前研究顯示，HLX42和HLX43均在臨床前研究中顯示出良好的療效和安全性，這兩款新型ADC有望為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥患者及PD-1/PD-L1抑制劑難治性/耐藥的腫瘤患者提供一種新穎的治療方案。
邁威生物：Nectin4 ADC
Nectin4（脊髓灰質炎病毒受體4）是一種Ⅰ型膜蛋白，主要參與細胞與細胞之間的粘附過程，包括細胞間通訊、遷移等。研究發(fā)現，許多類型的癌癥細胞中Nectin-4的表達顯著增加，而且Nectin-4通過激活PI3K/Akt通路來促進腫瘤的增殖和遷移。因此，Nectin-4是開發(fā)腫瘤治療藥物的重要靶點。
邁威生物的Nectin4 ADC 產品9MW2821在國內研發(fā)進度最快。在今年的ESMO年會上，9MW2821治療實體瘤的I/II期研究初步結果進行了口頭報告。在接受1.25mg/kg或以上劑量9MW2821治療并可腫瘤評估的39例實體瘤受試者中， ORR為38.5%，DCR為94.4%，整體安全性良好；9MW2821還在乳腺癌和宮頸癌患者中也觀察到了客觀緩解。
Claudin 18.2賽道新入局者
Claudin蛋白是緊密連接分子，它的功能主要是調節(jié)屏障結構的滲透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織特異性的蛋白，正常生理狀態(tài)下僅在胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達。但是研究發(fā)現，在許多胃癌、胰 腺癌、食道腺癌等腫瘤中，Claudin 18.2卻呈現高表達的現象。因此，Claudin 18.2成為實體瘤開發(fā)的一個理想靶點。
基于此，Claudin 18.2賽道迎來了眾多入局者，面臨同質化競爭。國內天境生物經過長久摸索，發(fā)現了差異化突圍之路。天境生物設計了一款能夠同時靶向4-1BB和Claudin 18.2的雙抗givastomig。
4-1BB（CD137）是一種在CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞等免疫細胞表面廣泛表達的共刺激受體，也是腫瘤領域的熱門靶點。研究表明，4-1BB被激活后可以誘導T細胞和NK細胞活化，并產生持久的記憶應答。
Givastomig在本次ESMO大會上亮相了第一項I期研究的結果。研究總共納入了55例晚期實體瘤患者，結果顯示，givastomig的安全性數據非常理想，劑量遞增至15mg/kg時仍未出現劑量限制性毒 性（DLT）。在可評估療效的20例患者中，共3例患者實現PR，4例患者為疾病穩(wěn)定（SD）狀態(tài)。
小分子抑制劑
在今年的ESMO大會上，和譽醫(yī)藥公布了兩項自主研發(fā)的創(chuàng)新型小分子候選藥物的結果，分別為成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）抑制劑Irpagratinib（ABSK011）和口服小分子PD-L1抑制劑ABSK043。
其中，ABSK011 BID隊列在經治的FGF19過表達肝細胞癌患者中顯示出突出的療效（ORR 40.7%）；ABSK-011 BID初步療效數據已顯示良好的趨勢，目前研究仍在進行中。
和譽醫(yī)藥的ABSK043是一種生物利用度好、高選擇性的小分子PD-L1抑制劑,可彌補臨床使用中抗PD-1/抗PD-L1抗體的不足，如成本高、血腦屏障通透性差及免疫原性等。目前，ABSK043耐受性良好，未報告劑量限制性毒 性事件，且具有與單克隆抗體免疫檢查點抑制劑一致的安全性特征。
另外，在小分子抑制劑領域，國內藥企還有信達生物的RET抑制劑 selpercatinib（塞 普替尼）、英派藥業(yè)的PARP抑制劑senaparib等在大會上進行了臨床數據的披露。
今年的ESMO年會為業(yè)界帶來了更多驚喜，同時也是中國藥企入選LBA（口頭報告）數量最多的一次，期待這些研究結果早日應用于臨床，造福患者。
參考來源：
1. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9).
2. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development[J]. Clinical Cancer Research. 2008. 14(23):7624-7634.
3. Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021.
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