近日，亞洲大藥企武田制藥在其官網(wǎng)發(fā)布聲明，宣布在與FDA討論后，將主動(dòng)在美國撤回莫博賽替尼（EXKIVITY®，mobocertinib，中文商品名：安衛力）。
確證性試驗未達預期，退市預料之中
莫博賽替尼是一款針對表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（exon20ins）突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2021年9月15日，莫博賽替尼獲FDA加速批準用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展的、EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。2023年1月，莫博賽替尼獲NMPA批準上市，適應癥同上。
莫博賽替尼獲FDA加速批準上市主要是基于EXKIVITY 1/2的二線(xiàn)單臂試驗。該研究共納入114例已接受鉑類(lèi)藥物治療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者，研究顯示，鉑基化療組（PPP）中位OS（總生存期）為24個(gè)月。FDA因此加速批準莫博賽替尼。
不過(guò)，在III期確證性Exclaim-2試驗中，武田由于對該藥寄予厚望，決定沖刺一線(xiàn)治療。Exclaim-2是一項III期、多中心、開(kāi)放性研究，旨在評估莫博賽替尼作為單一療法與基于鉑類(lèi)的化療在一線(xiàn)EGFR exon20 ins突變局部晚期或轉移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
但是結果并不理想。在武田2023年第一季度財報中已披露，莫博賽替尼在Exclaim-2研究中因無(wú)效而終止。公司正在與監管機構就這些數據進(jìn)行討論，并將決定下一步的行動(dòng)。
有行業(yè)人士分析，該項研究也打擊了莫博賽替尼作為單藥二線(xiàn)治療的確證性，進(jìn)而導致了此次退市事件。可見(jiàn)獲得加速批準的藥物并非萬(wàn)無(wú)一失，如果沒(méi)能經(jīng)受住終 極考驗，同樣面臨被撤市的風(fēng)險。
國產(chǎn)EGFR exon20ins靶向藥，能否迎來(lái)機會(huì )？
肺癌一直是國內外大小藥企競相布局的領(lǐng)域，它分為小細胞肺癌（SCLC）和NSCLC兩大類(lèi)，其中NSCLC約占85%。EGFR突變是一種在NSCLC中常見(jiàn)的分子變異，它包括多種類(lèi)型，其中EGFR ex20ins約占EGFR突變的4%-12%，其空間構象與野生型EGFR非常相似，還有著(zhù)相似的結合模式和表觀(guān)親和力，這就導致安全治療窗很窄，一直以來(lái)缺乏安全有效的靶向治療手段。
除了武田的莫博賽替尼外，全球已獲批上市的EGFR exon20ins靶向藥還有強生的埃萬(wàn)妥單抗、迪哲醫藥的舒沃替尼。
埃萬(wàn)妥單抗（amivantamab-vmjw，商品名：Rybrevant）是一款直接針對EGF受體和MET受體的雙特異性抗體，它可以與腫瘤細胞的EGFR和MET的細胞外區域結合，同時(shí)對EGFR和MET信號通路進(jìn)行抑制，阻斷了EGFR和MET兩條信號通路的傳遞，同時(shí)還能把免疫細胞招募過(guò)來(lái)，攻擊腫瘤細胞。
埃萬(wàn)妥單抗于2021年5月被FDA批準上市，用于EGFR exon20ins的NSCLC患者。在I/IB期CHRYSALIS臨床研究中，81例經(jīng)過(guò)埃萬(wàn)妥單抗治療的EGFR exon20ins的肺癌患者中（這些患者都是二線(xiàn)治療），ORR為40%，中位緩解持續時(shí)間（mDOR）為11.1個(gè)月。
迪哲醫藥的舒沃替尼（商品名：舒沃哲）于2023年8月獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于既往經(jīng)含鉑化療出現疾病進(jìn)展，或不耐受含鉑化療，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR ex20ins的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
舒沃替尼是一款口服、不可逆的高選擇性EGFR-TKI，此次獲批主要基于一項WU-KONG6中國臨床注冊試驗。在這項針對含鉑化療進(jìn)展或不耐受的EGFR exon20ins晚期NSCLC患者II期臨床研究中，在接受舒沃替尼治療的97例療效分析人群中，ORR為60.8%，安全性與傳統EGFR-TKI相似。
另外艾力斯的伏美替尼在一線(xiàn)治療EGFR ex20ins NSCLC的初步探索中也取得了不錯的療效。在Ib期小樣本(90例)的FAVOUR研究中，一線(xiàn)采用伏美替尼治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者，ORR為 78.6%，中位DOR為15.2個(gè)月，結果非常優(yōu)秀，療效目前遠超標準含鉑兩藥化療，且≥3級治療相關(guān)不良事件很少發(fā)生。
浦合醫藥的YK-029A在針對EGFR exon20ins的NSCLC患者的I期臨床試驗中，共納入108例患者，結果顯示，在28例未接受過(guò)治療的患者中，YK-029A的ORR達到了73.1%，mPFS為9.3個(gè)月，OS約為11個(gè)月。YK-029A初步展現了不俗的臨床潛力。
EGFR ex20ins作為EGFR罕見(jiàn)突變中的常見(jiàn)突變，具有難治性、預后差、惡性程度相對較高等特點(diǎn)，正越發(fā)受到全球重視，國內外有多家藥企布局。目前EGFR ex20ins NSCLC一線(xiàn)治療選擇仍是含鉑化療，但療效并不令人滿(mǎn)意。那么在一線(xiàn)治療的EGFR-TKI中，國內藥企能搶占先機嗎？仍待時(shí)間考驗。
對于武田來(lái)說(shuō)，其正在與其他國家的監管機構合作采取后續措施。莫博賽替尼的撤市將會(huì )對公司未來(lái)的增長(cháng)計劃產(chǎn)生巨大影響。
主要參考資料：
1、Takeda provides update on EXKIVITY(mobocertinib).
2、https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.
3、https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230823160455134.html.
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