最近醫(yī)藥圈除了火爆的PD-(L)1/VEGF雙抗交易外，最受關(guān)注的要數(shù)石藥集團了。5月底，石藥集團發(fā)布的一份潛在授權(quán)合作公告顯示，包括EGFR ADC在內(nèi)的多款產(chǎn)品正在磋商BD，共涉及3項潛在交易；每筆交易的潛在首付款、里程碑付款以及商業(yè)化分成約為50億美元，其中一項交易已處于后期階段，預(yù)計2025年6月完成。
當(dāng)時，業(yè)界曾認(rèn)為石藥在BD落地前就提前公告的這一行為，十分突兀，認(rèn)為是在畫餅。然而很快，石藥便開始兌現(xiàn)這一承諾。
兩筆交易落地，市值再破千億大關(guān)
6月6日，第一筆交易落地。韓國LigaChem生物科學(xué)公司宣布，已從NovaRock Biotherapeutics （新石生物）獲得兩項新型抗體的全球獨家權(quán)利，用于針對肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等實體瘤的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）研發(fā)。
新石生物是石藥集團中國香港控股公司旗下的一個生物大分子創(chuàng)新研發(fā)公司，已與藥明合聯(lián)、三星生物等全球CDMO企業(yè)合作加速臨床轉(zhuǎn)化。出于保密考慮，本次交易的具體財務(wù)和技術(shù)細節(jié)并未公開。不過業(yè)界有猜測本次授權(quán)產(chǎn)品可能是靶向CDH17的ADC。
CDH17是一種與CLDN18.2相似的靶點，在超過50%胃癌、90%~95%結(jié)直腸癌、53%膽管癌，50%胰腺癌及部分肝癌中表達，而在正常組織中，CDH17僅位于并局限于腸上皮細胞之間緊密連接的側(cè)膜上，從而降低了脫靶毒性，是一種理想靶點，國內(nèi)多家藥企已布局。
此次交易之后，6月13日，阿斯利康宣布與石藥達成合作，雙方將共同針對高優(yōu)先級靶點展開合作，旨在推進可用于治療多種疾病的新型口服候選藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)。石藥集團將獲得1.1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得最高16.2億美元的潛在開發(fā)里程碑付款以及最高36億美元的銷售里程碑付款等，總額超53.3億美元。
根據(jù)協(xié)議，石藥集團將利用其AI引擎雙輪驅(qū)動的高效藥物發(fā)現(xiàn)平臺開展研究。該平臺利用AI技術(shù)分析靶向蛋白與現(xiàn)有化合物分子的結(jié)合模式，并進行針對性優(yōu)化，旨在篩選出高效且具有優(yōu)異開發(fā)潛力的小分子，這些藥物有望治療慢性疾病。
石藥和阿斯利康之前就有過合作，2024年10月，阿斯利康引進石藥一款臨床前小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制劑，首付款為1億美元，里程碑款為19.2億美元，還有一定比例的銷售分成，交易總金額超20億美元。
以上兩項交易落地后，石藥股價大漲，市值終于再次逼近千億港元。遙想石藥第一次突破千億大關(guān)的時候，還是在2017年。而后，石藥經(jīng)歷了一系列動蕩。
遭遇集采重創(chuàng)，急尋新的增長點
石藥集團成立于1997年，最初以原料藥起家，后轉(zhuǎn)戰(zhàn)仿制藥。2005年，石藥的當(dāng)家花旦恩必普（丁苯肽）上市，用于治療急性缺血性腦卒中，成為腦血管領(lǐng)域第一個擁有知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)1類新藥。從上市到現(xiàn)在，恩必普一直是石藥的核心支柱產(chǎn)品。不過，恩必普除了面臨仿制藥競爭外，還有集采降價壓力。同樣地，其余核心管線鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（多美素）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（克艾力）、國內(nèi)首個長效升白劑津優(yōu)力等，均遭受集采降價壓力。
和很多老牌藥企一樣，石藥也開啟了由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)的征程。為了快速補位創(chuàng)新藥，石藥開啟買買買模式。2022年10月，石藥與和鉑醫(yī)藥達成協(xié)議，石藥將獲得和鉑的巴托利單抗在大中華區(qū)開發(fā)、制造及商業(yè)化的獨家權(quán)益；巴托利單抗是一種抗FcRn全人源單克隆抗體，可以選擇性地結(jié)合及抑制FcRn。FcRn在防止IgG抗體降解中扮演關(guān)鍵角色。高水平的致病性IgG抗體會誘發(fā)多類自身免疫性疾病。目前，巴托利單抗用于治療全身型重癥肌無力（gMG）的生物制品許可申請（BLA）已獲NMPA受理。
2024年9月，石藥與康寧杰瑞達成合作協(xié)議，獲得后者的JSKN003在中國內(nèi)地（不包括中國香港、中國澳門或中國臺灣）開發(fā)、銷售、許諾銷售及商業(yè)化權(quán)益。JSKN003是一種靶向HER2的雙表位ADC，具有更強的內(nèi)吞誘導(dǎo)及旁觀者殺傷效應(yīng)，使其在HER2表達腫瘤中具有較強的抗腫瘤活性。JSKN003正在澳大利亞開展I期臨床研究，在中國進行III期臨床研究。另外，石藥還承擔(dān)了海和藥業(yè)的1類新藥海益坦（MET-TKI）的商業(yè)化推廣等。
外部合作之外，石藥在自研上也在發(fā)力，2022年至2024年上半年，石藥研發(fā)投入分別達到39.87億元（+16%）、48.30億元（+21%）、25.42億元（+10.3%）。
重金投入下，石藥收獲滿滿。目前有明復(fù)樂（注射用重組人TNK 組織型纖溶酶原激活劑）、多恩益（鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）、多恩達（鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液）、意舒寧（硝苯地平控釋片）、戈瑞特（甲磺酸侖伐替尼膠囊）等創(chuàng)新藥為公司帶來了可觀收益。
憑借多款創(chuàng)新藥上市，石藥正在走出轉(zhuǎn)型陣痛期。
石藥還有哪些期待?
除以上創(chuàng)新產(chǎn)品外，石藥集團還提交了創(chuàng)新納米制劑SYHX2011的上市申請，目前已獲NMPA受理。SYHX2011是以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）為基礎(chǔ)，采用專利技術(shù)開發(fā)的創(chuàng)新型納米制劑，適應(yīng)癥為用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌（除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包括一種蒽環(huán)類抗癌藥）。
石藥另計劃提交HER2雙抗KN026、長效GLP-1 TG-103等10個新上市申請。另外石藥還有巨大的ADC產(chǎn)品矩陣、在國內(nèi)處于第一梯隊的小核酸藥物、以及治療性mRNA疫苗的開發(fā)等。
在嚴(yán)肅醫(yī)療之外，石藥還涉足了消費醫(yī)療行業(yè)。由石藥和國方聯(lián)合發(fā)起的石藥國方先導(dǎo)基金，在今年5月份獨家投資了君合盟生物，這是一家專注于重組蛋白創(chuàng)新藥物及合成生物學(xué)領(lǐng)域創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)的生物科技公司，研發(fā)管線圍繞嚴(yán)肅醫(yī)療、消費醫(yī)療、代謝等擁有廣闊市場的前沿蛋白藥物領(lǐng)域，已實現(xiàn)包括重組I/III型人膠原蛋白原液及制劑、重組A型肉毒毒素等在內(nèi)的高端重組蛋白產(chǎn)品的規(guī)模化放大。
石藥集團通過外部引進+自研雙輪驅(qū)動模式，不斷迭代著自己的產(chǎn)品護城河。當(dāng)前，這家老牌藥企正在完成它由仿到創(chuàng)的轉(zhuǎn)型，即將迎來屬于自己黃金時代。
主要參考資料：
1、石藥官方公告、石藥半年報
2、Guo Y, et al．Prognostic and clinicopathological value of programmed death ligand-1 in breast cancer: a meta-analysis.
3、Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of TG103, a novel long-acting GLP-1/Fc fusion protein after a single ascending dose in Chinese healthy subjects. Eur J Pharm Sci.
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