近日，強(qiáng)生發(fā)布公告，旗下AAV（腺相關(guān)病毒）基因療法bota-vec治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的III期LUMEOS研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)，盡管結(jié)果 “具有方向性支持”。
bota-vec早期由MeiraGTx公司研發(fā)，2023年，強(qiáng)生與MeiraGTx達(dá)成協(xié)議，以1.3億美元的預(yù)付款和近期里程碑付款，以及bota-vec在美國(guó)和歐盟首次商業(yè)銷售以及制造技術(shù)轉(zhuǎn)讓后高達(dá)2.85億美元額外資金，獲得了bota-vec的獨(dú)家權(quán)益。從交易金額可以看出，強(qiáng)生對(duì)bota-vec具有很高期待。但理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感，不只是強(qiáng)生，近年來已有多家制藥巨頭折戟AAV基因療法。
III期再遭失利，眼科AAV治療不容易
bota-vec是一款A(yù)AV基因治療，其利用腺相關(guān)病毒載體AAV5，將視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)因子（RPGR）基因的功能性拷貝輸送到視網(wǎng)膜，以治療因RPGR基因突變導(dǎo)致的X連鎖視網(wǎng)膜色素變性(XLRP)。
在I/II期臨床試驗(yàn)中，中期數(shù)據(jù)顯示，低劑量和中劑量的bota-vec治療具有良好的耐受性，并且患者視力有顯著的改善。而且bota-vec在中國(guó)已被納入突破性治療品種名單。但是在本次III期臨床試驗(yàn)中，共招募了 95 名患者，其中58 名患者接受了單次低劑量或高劑量的 bota-vec 治療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)——患者通過虛擬迷宮的視覺導(dǎo)航能力的改善——未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。盡管強(qiáng)生表示這一結(jié)果?“在趨勢(shì)上是有利的”。
由于bota-vec在試驗(yàn)的幾個(gè)次要終點(diǎn)上顯示出改善，包括患者報(bào)告的視力和字母表視力測(cè)試的得分。因此強(qiáng)生仍在為最初參與晚期試驗(yàn)的患者進(jìn)行III期后續(xù)研究，這將成為強(qiáng)生評(píng)估bota-vec的戰(zhàn)略選擇和制定下一步研發(fā)計(jì)劃的依據(jù)。
XLRP是視網(wǎng)膜色素變性的一種嚴(yán)重罕見類型，也是一種X連鎖隱性遺傳疾病，該病患者主要為男性，每10萬人中大約有2-4名男性患病。XLRP一般是由RPGR基因突變引起，患者視網(wǎng)膜感光細(xì)胞退化，視網(wǎng)膜色素沉積并逐漸累積，最終可在40歲左右完全失明。
在XLRP領(lǐng)域折戟的還有渤健。2019年，渤健斥資8.77億美元收購了眼病基因療法公司Nightstar Therapeutics，獲得其兩款眼病基因療法，其中一款便是治療XLRP的基因療法。然而在2021年，渤健宣布該療法在II/III期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受基因療法治療12個(gè)月后的患者視力并沒有明顯改善。
從理論上來說，由于眼球是人體的免疫豁免區(qū)域，且口服皮質(zhì)類固醇可以控制治療時(shí)許多炎癥的發(fā)生，因此眼科是基因治療非常好的切入點(diǎn)。但是從現(xiàn)實(shí)情況來看，眼科AAV治療并不容易。
AAV基因療法，未來撲朔迷離
在強(qiáng)生宣布bota-vec臨床失敗消息的前幾天，Vertex（福泰制藥）宣布，將全面停止與AAV相關(guān)的基因治療研究。Vertex的決策恰是當(dāng)前AAV基因治療領(lǐng)域困境的一個(gè)縮影。制藥巨頭輝瑞也在終止了B型血友病基因療法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）的開發(fā)和商業(yè)化后，暫時(shí)徹底退出了基因療法領(lǐng)域。
關(guān)于Beqvez的退市，輝瑞表示，主要原因是“患者和醫(yī)生對(duì)血友病基因療法興趣有限”。自獲批以來，沒有患者接受過商業(yè)化的Beqvez治療。值得一提的是，輝瑞曾在早期表現(xiàn)出對(duì)基因治療技術(shù)的探索熱情和對(duì)其產(chǎn)品全球商業(yè)化推廣的信心，但是現(xiàn)實(shí)并未如預(yù)想般容易。
羅氏也在2024年12月終止了子公司Spark Therapeutics開發(fā)的血友病A基因療法SPK-8011（dirloctocogene samoparvovec）的III期臨床試驗(yàn)，并于近年來陸續(xù)砍掉基因治療管線?；虔煼ㄏ闰?qū)藍(lán)鳥生物則因長(zhǎng)期虧損和現(xiàn)金流風(fēng)險(xiǎn)被迫低價(jià)出售。
但從另一面講，基因療法并非毫無可能。截至目前，全球已有9款A(yù)AV基因療法正式獲批，適應(yīng)癥涵蓋眼科疾病、代謝類疾病、神經(jīng)類疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等，給曾經(jīng)無藥可用的患者帶來希望。其中以商業(yè)化最為成功的Zolgensma為例，該藥是諾華旗下一款A(yù)AV9基因療法，于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2歲以下由SMN1基因雙等位突變導(dǎo)致的脊髓性肌萎縮癥（SMA），這也是首個(gè)針對(duì)SMA的基因治療藥物，定價(jià)高達(dá)212.5萬美元(約合人民幣1400萬元)。其通過AAV9載體將SMN基因遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，替換突變或缺失的SMN1基因來從根本上解決SMA發(fā)病問題，從而達(dá)到一次性治愈的效果。
自上市以來，銷售額連年增長(zhǎng)，2021年，Zolgensma銷售額達(dá)到13.51億美元，隨后幾年，Zolgensma均保持超10億美元的年銷售額，成為首 款該類別的重磅藥物。
Zolgensma的成功商業(yè)化，說明在某些治療領(lǐng)域，基因療法還是有巨大價(jià)值的。而且與MNC終止基因療法的現(xiàn)狀不同，國(guó)內(nèi)目前已有50款左右的AAV基因藥物IND申報(bào)獲批，其中8款已進(jìn)入III期臨床，1款獲批上市。2025年4月，中國(guó)信念醫(yī)藥的波哌達(dá)可基注射液（商品名：信玖凝）獲批上市，用于治療血友病 B（先天性凝血因子 Ⅸ 缺乏癥）成年患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的AAV基因治療藥物。
另外，全球第一項(xiàng)獲得臨床療效的內(nèi)耳基因治療試驗(yàn)和雙AAV載體（將基因分為兩部分，分別由兩種AAV攜帶，注射后在內(nèi)耳細(xì)胞內(nèi)重組為完整基因）臨床試驗(yàn)在中國(guó)完成，開啟了真正意義的耳聾根治時(shí)代。
在國(guó)內(nèi)外，基因療法已呈現(xiàn)出冰火兩重天的狀態(tài)，那么，作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿技術(shù)，基因療法的未來如何，回答這個(gè)問題的關(guān)鍵，在于如何解決商業(yè)化和臨床應(yīng)用過程中的諸多挑戰(zhàn)。比如如何簡(jiǎn)化復(fù)雜的生產(chǎn)工藝、提高基因療法的安全性、提高市場(chǎng)接受度等。
主要參考資料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial.
2.https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html.
3.https://endpts.com/jj-eye-disease-gene-therapy-bota-vec-fails-phase-3/.
4.https://www.biospace.com/business/vertex-abandons-aav-as-gene-therapy-space-weathers-difficulties.
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