近日，國家知識產(chǎn)權局發(fā)布了針對申請號為“2013800639305”、 發(fā)明名稱(chēng)為“PCSK9 iRNA組合物及其使用方法”的專(zhuān)利無(wú)效宣告請求審查決定書(shū)（第561449號），維持了專(zhuān)利權全部有效。
公開(kāi)信息顯示，該專(zhuān)利挑戰方為李彩輝，其任君實(shí)生物控股子公司君拓生物的知識產(chǎn)權負責人。被挑戰的是Alnylam Pharmaceuticals的重磅產(chǎn)品，PCSK9靶向RNAi藥物Inclisiran（英克司蘭鈉注射液）的關(guān)鍵核心專(zhuān)利，權利要求保護的主題類(lèi)型涉及Inclisiran的序列、組合物、治療高膽固醇血癥的醫藥用途等，專(zhuān)利到期日為2033年12月5日。目前該藥物的權益歸諾華所有。
君實(shí)為何發(fā)起專(zhuān)利挑戰？
PCSK9(前蛋白轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型)是一種由肝 臟合成分泌的一種絲氨酸蛋白酶，其通過(guò)與低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，從而在細胞內吞時(shí)將其運輸到溶酶體，并促進(jìn)細胞內降解以防止其再循環(huán)。如果循環(huán)過(guò)程中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高，將會(huì )容易引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性的心血管疾病(ASCVD)。因此，將PCSK9作為治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出相應藥物，是目前預防ASCVD的一種新興治療方法之一。
諾華的Inclisiran是全球首 個(gè)用于降脂的siRNA（小分子干擾RNA）藥物，由Alnylam Pharmaceuticals研發(fā)；2013年，Alnylam與The Medicines達成合作，The Medicines獲得Inclisiran的全球獨家權益。2019年，諾華收購The Medicines，獲得Inclisiran。
2021年12月，Inclisiran獲FDA批準上市，用于治療成人高膽固醇血癥或混合性血脂異常；2023年7月，再次獲FDA批準，將適應癥擴大為原發(fā)性高脂血癥成人患者。
今年8月，Inclisiran獲CDE批準在國內上市，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療。作為一款長(cháng)效降脂siRNA療法，Inclisiran只需每年兩次皮下注射給藥，大大提高了患者的依從性。上市以來(lái)，Inclisiran的市場(chǎng)規模快速拓展，行業(yè)預計其年銷(xiāo)售額將突破30億美元。
在降血脂領(lǐng)域，君實(shí)生物同樣布局領(lǐng)先。在該領(lǐng)域，其研發(fā)藥物主要有兩種。分別是siRNA藥物JS401，這是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的siRNA藥物，是君實(shí)生物與潤佳（上海）醫藥技術(shù)有限公司合作研發(fā)的藥物，擬用于高脂血癥等的治療，目前正在臨床研究中。
另一款是靶向PCSK9的抗體藥物昂戈瑞西單抗，已于今年4月26日在國內申報上市。擬申報適應癥為：（1）原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常。（2）用于成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
由此可見(jiàn)，為了給后續產(chǎn)品鋪路，君實(shí)對諾華發(fā)起專(zhuān)利挑戰也不足為奇。
國內藥企發(fā)起的專(zhuān)利圍攻戰
隨著(zhù)國內藥企創(chuàng )新水平的提高，向跨國藥企發(fā)起專(zhuān)利挑戰正在變得越來(lái)越普遍。
2021年，華東醫藥第一個(gè)挑戰GLP-1類(lèi)似藥物司美格魯肽的原研專(zhuān)利，其遞交的司美格魯肽專(zhuān)利無(wú)效申請于2022年9月5日被國家知識產(chǎn)權局判定司美格魯肽核心專(zhuān)利CN200680006674.6全部無(wú)效，表示國產(chǎn)司美格魯肽有望在原研專(zhuān)利到期（2026年）前進(jìn)入市場(chǎng)。對于這一結果，原研廠(chǎng)家諾和諾德隨即上訴至北京知識產(chǎn)權法院，雙方專(zhuān)利戰也進(jìn)入拉鋸階段。
阿斯利康的環(huán)硅酸鋯鈉散是一種口服降鉀藥物，于2019年獲CDE批準在國內上市，用于治療成人高鉀血癥，是該領(lǐng)域國內首 個(gè)上市的創(chuàng )新型藥物。高鉀血癥是一種以血液中鉀含量升高為特征的嚴重疾病，高發(fā)于晚期腎 臟病和/或心力衰竭患者中。
環(huán)硅酸鋯鈉是一種不溶于水、不被吸收的鉀離子結合劑，具有更快的起效時(shí)間與更好的耐受性。研究數據顯示，環(huán)硅酸鋯鈉散服藥1小時(shí)后即開(kāi)始起效，達到正常血鉀水平的中位時(shí)間是2.2小時(shí)，48小時(shí)內98％的患者達到正常血鉀水平。環(huán)硅酸鋯鈉曾被CDE納入第二批《臨床急需境外新藥名單》。
通過(guò)中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺查詢(xún)，專(zhuān)利號為ZL201480072530.5的專(zhuān)利是環(huán)硅酸鋯鈉散藥品上市許可持有人登記的專(zhuān)利之一，可保護環(huán)硅酸鋯鈉組合物和醫學(xué)用途至2034年，目前請求人國內時(shí)森海（杭州）醫藥科技有限公司針對該專(zhuān)利提出無(wú)效請求。
除此之外，東陽(yáng)光藥業(yè)作為在美國挑戰專(zhuān)利最多的企業(yè)，后續產(chǎn)品研發(fā)可借鑒專(zhuān)利挑戰的成功經(jīng)驗。去年10月，東陽(yáng)光藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)其芬戈莫德專(zhuān)利挑戰成功，成為第一家在美國挑戰原研藥專(zhuān)利并成功的國內企業(yè)。
芬戈莫德是全球首 個(gè)治療成人多發(fā)性硬化癥的口服藥物，原研由諾華研發(fā)。2014年9月，東陽(yáng)光附帶?PIV專(zhuān)利（與所申請仿制藥相關(guān)的專(zhuān)利是無(wú)效的或仿制藥不侵權）聲明向FDA提交 ANDA 首仿申請，隨后向原研諾華發(fā)出挑戰書(shū)，挑戰其中兩篇OB專(zhuān)利（US5604229 專(zhuān)利和 US8324283 專(zhuān)利）的有效性。
諾華于2015 年以專(zhuān)利侵權為由，起訴東陽(yáng)光侵犯其化合物專(zhuān)利US5604229，雙方最終于2017年底和解。2015年12月，諾華將US9187405專(zhuān)利也加入了OB，圍繞US9187405專(zhuān)利，諾華與包括東陽(yáng)光在內的其他仿制藥公司展開(kāi)了侵權與無(wú)效糾紛。除了東陽(yáng)光，其他幾個(gè)公司均選擇了和解。
東陽(yáng)光在一審敗訴后不服判決，并上訴至美國聯(lián)邦巡回上訴法院。2022年1月，東陽(yáng)光二審又敗訴；但東陽(yáng)光并未就此放棄，最終于2022年6月，聯(lián)邦法院裁定US9187405專(zhuān)利無(wú)效。東陽(yáng)光成為美國ANDA訴訟中，挑戰芬戈莫德專(zhuān)利堅持到最后且勝訴的唯一廠(chǎng)家。
成功挑戰原研專(zhuān)利并不是一件輕松的事，特別是對于國內藥企來(lái)說(shuō)，以往成功的案例并不多，不過(guò)破解或規避原研藥的專(zhuān)利保護，是仿制藥想提前上市必須要做到的，未來(lái)，這種仿制與原研的侵權和無(wú)效糾紛案件，可能會(huì )越來(lái)越多。
主要參考資料：
1、https://www.cnipa.gov.cn/art/2022/6/1/art_2648_175839.html.
2、Kashihara N,et al.Kidney Int Rep.2019; 4(9):1248-1260.doi:10.1016/j.ekir.2019.05.018.
3、《國內藥企相繼發(fā)起無(wú)效申請！重磅降糖藥司美格魯肽專(zhuān)利之爭持續》，GBIHealth，2023-02-24.
4、《美國FDA：首仿仿制藥上市時(shí)間及PIV專(zhuān)利挑戰報告》, 美藥專(zhuān)利法觀(guān)察,2022-05-02.
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