這兩天，制藥圈最火的消息莫過于恒瑞研發(fā)投入超過5億元的重磅創(chuàng)新藥馬來酸吡咯替尼順利上市了，恭喜恒瑞醫(yī)藥，確實是制藥圈一大喜事。大喜事不常有，小喜事卻不間斷，今天筆者就為大家分享另外一件小喜事，那就是正大天晴專利挑戰(zhàn)成功，輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專利-化合物專利被宣告全部無效。
（資料來源于國家知識產權局官網）
托法替布-療效比肩"藥王"修美樂的JAK抑制劑
JAK抑制劑作用機理
JAK激酶（Janus Kinase）是一類胞內非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）是一類能與靶基因調控區(qū)DNA結合的胞質蛋白，是JAK的下游底物，STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個成員。JAK激酶通過與STAT之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中發(fā)揮著重要作用，JAK/STAT信號通路是一條由多種免疫相關的細胞因子受體刺激的信號轉導通路，這些因子包括白介素類（如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等）、干擾素類（包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等），其在參與免疫調節(jié)、免疫細胞增殖等生物學過程中起關鍵作用。
JAK抑制劑就是針對JAK激酶這一靶點而研發(fā)的主要用于治療血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關節(jié)炎及銀屑病等疾病的藥物。
托法替布基本信息
枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發(fā)的針對JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準用于治療類風濕關節(jié)炎（RA）的首個JAK抑制劑，也是10年來被批準用于治療RA的第一個口服改善病情抗風濕藥（DMARD），有業(yè)內人士認為該藥療效比肩"藥王"修美樂。獲批歷程如下：
（資料來源于CFDA、FDA、EMA官網）
截至目前，托法替布已獲全球80多個國家批準上市，除了用于治療類風濕關節(jié)炎（RA）、潰瘍性結腸炎（UC）外，其他包括銀屑病（PsA）、強直性脊柱炎（AS）等適應癥也已接近獲批，治療克羅恩病、斑禿等適應癥的臨床試驗也已經進入臨床中后期。
中國專利申報情況
托法替布在中國申報了多項專利，這次被宣告全部無效的專利就是申請公開號為CN1409712A的化合物專利，中國專利申報情況如下：
（資料來源于國家知識產權局官網）
全球市場銷售情況
枸櫞酸托法替布自上市以來，全球銷售額不斷攀升，年增長速度驚人，2017年全球銷售額突破10億美元大關，達到13.45億美元，年增長率為45%，2018年隨著更多適應癥的獲批，預計年銷售額還會繼續(xù)增長。
（數據來源于公司年報）
專利無效后，正大天晴拿下首仿成為可能
截至目前，國內有超過30家藥企申報了托法替布仿制藥，從審評審批的狀態(tài)開始時間看，原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽康藥業(yè)，制劑產品最早獲批的是正大天晴。若輝瑞不起訴，那么正大天晴的托法替布將很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。
（資料來源于藥智數據）
恒瑞1.1類新藥-JAK抑制劑SHR0302萬眾矚目
值得一提的是，除了托法替布仿制藥之外，恒瑞的1.1類新藥-JAK抑制劑SHR0302同樣萬眾矚目。SHR0302為恒瑞自主研發(fā)且具有知識產權的JAK抑制劑，于2013年5月提交臨床試驗申請并獲受理，2017年8月開展用于治療RA的Ⅱ期臨床。由于輝瑞的托法替布對JAK1/2/3均具有較強的抑制作用，臨床上發(fā)現有貧血的不良反應?；诖耍闳痖_發(fā)的SHR0302是安全性更高的JAK1選擇性抑制劑。截至目前，公司在該研發(fā)項目上已投入研發(fā)費用約2690萬元人民幣。
（資料來源于藥智數據）
作者簡介：菜菜，上海交通大學藥學碩士，曾工作于科學技術情報研究所，現為藥監(jiān)系統(tǒng)從業(yè)人員，擅長解讀行業(yè)法規(guī)、最新藥研動態(tài)等。
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