多年來(lái)，羅氏一直是血液疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新先行者。特別是近年來(lái)，羅氏在血液疾病領(lǐng)域不斷推陳出新，產(chǎn)品覆蓋了CD20、CD79b等靶點(diǎn)；技術(shù)上，在單抗、雙抗、ADC等領(lǐng)域均有涉獵。

       一系列獨(dú)具特色的產(chǎn)品造就了羅氏在血液疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。其實(shí)血液疾病賽道是一個(gè)開(kāi)發(fā)難度較高的領(lǐng)域，輝瑞、吉利德、GSK等巨頭都曾在此折戟。而羅氏憑什么能不斷革新，并一直處于不敗之地？

       淋巴瘤管線布局

       1997年，羅氏的利妥昔單抗（商品名：美羅華）批準(zhǔn)上市，開(kāi)啟B細(xì)胞淋巴瘤靶向治療的先河。自上市以來(lái)，利妥昔單抗為羅氏貢獻(xiàn)了近千億美元的銷售額。2000年，利妥昔單抗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。因國(guó)產(chǎn)藥的空白，美羅華霸占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)十?dāng)?shù)年之久。

       利妥昔單抗聯(lián)合化療顯著改善了B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，但仍有部分患者對(duì)利妥昔單抗治療無(wú)反應(yīng)或治療有效后進(jìn)展，表現(xiàn)出耐藥性。而且復(fù)發(fā)或難治患者往往預(yù)后更差，后續(xù)治療失敗風(fēng)險(xiǎn)更高，該類患者的治療存在巨大未滿足需求。

       為了克服利妥昔單抗耐藥難題，2013年，羅氏推出了利妥昔單抗的升級(jí)版奧妥珠單抗。雖然同為抗CD20單抗，但奧妥珠單抗與利妥昔單抗的結(jié)構(gòu)和功能均有所差異，利妥昔單抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20單抗，奧妥珠單抗是糖基工程化修飾的人源化Ⅱ型抗CD20單抗。奧妥珠單抗Fc段經(jīng)糖基化修飾，增強(qiáng)其與免疫效應(yīng)細(xì)胞的親和力，ADCC作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）、誘導(dǎo)直接細(xì)胞死亡作用均更強(qiáng)。

       奧妥珠單抗基于其新機(jī)制、新特征，克服了利妥昔單抗產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素，為利妥昔單抗治療耐藥的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者帶來(lái)新的臨床選擇。

       2019年，羅氏推出了靶向CD79b的ADC藥物維泊妥珠單抗，用于治療不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)難治性DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）患者。DLBCL是NHL最常見(jiàn)的病理亞型，中位發(fā)病年齡為50～60歲，具有高度侵襲性。

       CD79是一種作為B細(xì)胞受體（BCR）組成部分參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源二聚體分子，包含CD79a和CD79b兩條肽鏈，幾乎只在B細(xì)胞和B細(xì)胞腫瘤上表達(dá)。CD79b在超過(guò)90%的B細(xì)胞淋巴瘤中普遍表達(dá)，通過(guò)提供信號(hào)能力來(lái)調(diào)節(jié)等位基因排斥、增殖、分化和凋亡等過(guò)程，在BCR的表達(dá)、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能中發(fā)揮重要作用。CD79b在與抗體結(jié)合后，可觸發(fā)癌細(xì)胞對(duì)抗體的快速內(nèi)化，有效實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒 性藥物的內(nèi)吞釋放。這些特質(zhì)使之成為淋巴瘤藥物開(kāi)發(fā)中理想的ADC靶點(diǎn)。

       維泊妥珠單抗與CD79b結(jié)合時(shí)，被快速內(nèi)化，一旦進(jìn)入細(xì)胞，溶酶體蛋白酶釋放與微管結(jié)合的MMAE，MMAE干擾微管蛋白的聚合，抑制細(xì)胞分裂，最終可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。2023年，維泊妥珠單抗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)（商品名：優(yōu)羅華），適應(yīng)癥為：聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松適用于治療既往未經(jīng)治療的DLBCL成人患者；以及聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL成人患者。

       除單抗和ADC外，羅氏在血液瘤領(lǐng)域還推出了雙抗產(chǎn)品Mosunetuzumab和Glofitamab。

       Mosunetuzumab（Lunsumio）是一款CD20×CD3 T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體，于去年6月在歐盟獲附條件上市批準(zhǔn)，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年12月，獲 FDA 批準(zhǔn)上市。除FL之外，Mosunetuzumab也在其他多種非霍奇金淋巴瘤中開(kāi)展臨床研究。

       Glofitamab（Columvi）是羅氏第二款獲批上市的CD20×CD3雙抗。與Mosunetuzumab不同，在結(jié)構(gòu)上，Mosunetuzumab 為 1:1 結(jié)構(gòu)，而 Glofitamab為2:1結(jié)構(gòu)，與B細(xì)胞表面CD20的結(jié)合性更高，Glofitamab獲批治療DLBCL。

       Glofitamab于今年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，針對(duì)既往已接受過(guò)至少二線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL或由FL引起的大B細(xì)胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者。

       A型血友病管線布局

       A型血友病由凝血因子VIII（FVIII）突變或缺失引起，是一種以永 久 性出血為特征的遺傳性凝血障礙。血友病可分為FⅧ缺乏引起的A型血友病和凝血因Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的B型血友病，其中A型血友病約占80%-85%。

       過(guò)去，A型血友病患者主要采取按需或預(yù)防性給予重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑的替代治療方法。長(zhǎng)期進(jìn)行替代治療的患者，因普通FⅧ制劑半衰期較短需要頻繁建立靜脈注射通路，而且存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)等。

       為了解決這一缺陷，羅氏在免疫和基因等層面進(jìn)行了探索，開(kāi)發(fā)出了該領(lǐng)域首 個(gè)非因子類治療藥物艾美賽珠單抗（Emicizumab）。這是一種重組人源化雙抗，通過(guò)橋接FIXa和FX來(lái)模擬FVIII的功能，從而恢復(fù)凝血過(guò)程。得益于此作用機(jī)制，艾美賽珠單抗不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生FVIII抑制物，使"零出血"的治療目標(biāo)成為可能。而且，艾美賽珠單抗每4周皮下注射一次的給藥模式大大提高了患者的依從性。

       PNH管線布局

       PNH（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥）領(lǐng)域，羅氏開(kāi)發(fā)了新一代C5補(bǔ)體抑制劑可伐利單抗，與傳統(tǒng)抗體相比，可伐利單抗經(jīng)連續(xù)單克隆抗體回收技術(shù)工程化改造后，結(jié)合力增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng)，只需每4周一次皮下注射。同時(shí)，可伐利單抗也將成為羅氏深度開(kāi)拓中國(guó)市場(chǎng)的中堅(jiān)力量，其在中國(guó)的上市申請(qǐng)已獲NMPA優(yōu)先審評(píng)，有望躍升為行業(yè)內(nèi)首 個(gè)早于歐美上市、實(shí)現(xiàn)中國(guó)首 發(fā)的創(chuàng)新藥。這是因?yàn)?，中?guó)PNH治療長(zhǎng)期陷入困境，羅氏認(rèn)為中國(guó)患者的治療需求尚未得到滿足，才選擇將這一款藥物率先帶到中國(guó)。

       羅氏在荊棘遍布的血液學(xué)領(lǐng)域不斷推陳出新，主要緣于其始終以患者和市場(chǎng)的未盡之需為導(dǎo)向，有的放矢地進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃和資源整合，拓寬血液瘤和血液罕見(jiàn)病等重點(diǎn)細(xì)分疾病領(lǐng)域的治療版圖。這是羅氏能夠成為行業(yè)佼佼者的核心要素。羅氏將創(chuàng)新基因深深融合在差異化管線迭代中，通過(guò)多樣的藥物類型和前沿的技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行不同的新靶點(diǎn)組合碰撞，完成了靶點(diǎn)迭代和技術(shù)路線多元化的全方位布局。百般籌謀下，羅氏在血液病領(lǐng)域走出了一條難而正確的道路，是該領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的先驅(qū)者。

       參考來(lái)源：

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       3. Song Y, Tang L, Xia L, Tong X, Yang Z. [Consideration on the Research and Development of Anti-tumor Bispecific Antibody Drugs]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Sep 20;25(9):684-688. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.43. PMID: 36172734; PMCID: PMC9549423.

       4. Eman H,Lancashire J, Motwani J, Real-world experience on the tolerability and safety of emicizumab prophylaxis in paediatric patients with severe haemophilia A with and without FVIII inhibitors[J].Haemophilia,2021,27(6):e698-e703.