近日，艾伯維宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì )（CHMP）建議批準atogepant用于每月有4天及以上偏頭痛發(fā)作的成人偏頭痛患者的預防性治療。如果獲得批準，atogepant將成為歐盟首 個(gè)用于該疾病的每日口服一次CGRP受體拮抗劑。
此次申請批準主要基于一項III期A(yíng)DVANCE和PROGRESS研究。其中ADVANCE研究共招募910例患者，隨機分為4組，分別接受每天10mg、30mg、60mg的atogepant或安慰劑治療。
結果顯示，與安慰劑組相比，atogepant所有劑量組均達到了主要終點(diǎn)，每月平均偏頭痛天數分別減少了3.69、3.86、4.2天。劑量從低到高分別有55.6%、58.7%、60.8%的患者實(shí)現了每月平均偏頭痛發(fā)作天數減少50%以上，這一數據在安慰組中為29.0%（p≤0.0001）。
在PROGRESS研究中，試驗達到主要研究終點(diǎn)（治療12周后，平均月偏頭痛發(fā)作天數較基線(xiàn)變化）和所有次要終點(diǎn)。
兩項研究結果，助力atogepant進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)。Atogepant是一種口服的CGRP受體拮抗劑，CGRP作為偏頭痛發(fā)作機制中的重要靶點(diǎn)，目前研發(fā)進(jìn)展如何？
百億偏頭痛市場(chǎng)，CGRP異軍突起
偏頭痛是一種復雜的神經(jīng)血管疾病，每年大約有12%的人群會(huì )不同程度受到該疾病的困擾。疾病主要特征是劇烈的頭痛，并可能伴有對光的敏感性（畏光）、聲音敏感性（聲音恐懼）和惡心等其它癥狀。據估計，全球約有13億偏頭痛患者；而中國大約有1300萬(wàn)例患者。在患者治療意識不斷提高及創(chuàng )新藥物相繼面世的推動(dòng)下，業(yè)內預計，2024年偏頭痛領(lǐng)域市場(chǎng)規模可超110億美元。
目前，三叉神經(jīng)血管系統的激活被認為是導致偏頭痛的主要途徑。盡管偏頭痛發(fā)作的具體機制尚不完全清楚，但普遍認為中樞神經(jīng)系統（CNS）的功能障礙會(huì )導致炎癥介質(zhì)的釋放，從而引發(fā)三叉神經(jīng)的致敏和興奮，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥和疼痛刺激的產(chǎn)生。三叉神經(jīng)傷害感受器的激活介導神經(jīng)肽的釋放，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A，研究表明，這些來(lái)自于初級感覺(jué)神經(jīng)纖維的神經(jīng)肽均會(huì )參與疼痛傳遞的過(guò)程。
研究發(fā)現，偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦循環(huán)和唾液中的CGRP水平均會(huì )升高。隨著(zhù)研究的深入，科研人員發(fā)現CGRP在三叉神經(jīng)血管系統中表達突出并發(fā)揮著(zhù)重要作用。CGRP，由37個(gè)氨基酸組成，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內分泌以及胃腸等多個(gè)系統，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動(dòng)脈的作用。
當偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦血管收縮，CGRP會(huì )從三叉神經(jīng)系統選擇性釋放，而這種釋放可以用5-羥色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受體激動(dòng)劑（即曲坦類(lèi)藥物）抑制。因而，從20世紀90年代初，5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑成為治療偏頭痛的主流藥物，多年來(lái)一直占據半壁江山。直到CGRP靶點(diǎn)的崛起，偏頭痛治療領(lǐng)域迎來(lái)新的攪局者。從2018年5月首 款CGRP單抗藥物（Erenumab）獲批上市以來(lái)，全球至今已批準8款CGRP/CGRPR新藥上市。
全球已上市CGRP/CGRPR類(lèi)偏頭痛藥物（華創(chuàng )證券、公開(kāi)資料）
據2022年財報顯示，禮來(lái)的Galcanezumab全年實(shí)現銷(xiāo)售收入6.51億美元，同比增長(cháng)13%。梯瓦的Fremanezumab在2022年營(yíng)收為3.77億美元，同比增長(cháng)20%。安進(jìn)的Erenumab在2022年營(yíng)收為4.14億美元，同比增長(cháng)31%。靈北的Eptinezumab在2022年上半年的銷(xiāo)售收入約5700萬(wàn)美元。
CGRP賽道國內藥企入局者稀少
中國是全球偏頭痛人數最多的國家，目前已超過(guò)1.32億。對于大多數中國患者來(lái)說(shuō)，非甾體類(lèi)抗炎藥和曲坦類(lèi)藥物仍然是急性發(fā)作的首選治療方案，而仍缺少系統的預防性治療。
當前，布局CGRP藥物賽道的跨國大藥企正在加速搶占中國市場(chǎng)。2022年7月 26日，禮來(lái)CGRP單抗 Galcanezumab 注射液在國內的上市申請獲受理。三個(gè)月前，安進(jìn)/諾華的 Erenumab 注射液在國內的上市申請也獲得受理，用于預防成人偏頭痛。2022年11月，靈北制藥的eptinezumab通過(guò)“先行先試”特許政策，在海南樂(lè )城醫療先行區完成首例應用。今年5月，輝瑞的zavegepant鼻噴劑也獲CDE批準在中國進(jìn)行臨床試驗。這款CGRP受體拮抗劑鼻內噴劑可在15分鐘內快速起效。
與國外熱火朝天的研發(fā)勢頭不同，國內CGRP賽道略顯冷清。目前，僅有君實(shí)生物有一款在研產(chǎn)品JS010進(jìn)入臨床試驗階段。這是一款重組人源化抗CGRP單抗，用于成人偏頭痛的預防性治療。據臨床前研究顯示，JS010能以高親和力結合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于報告基因系統的細胞生物學(xué)活性研究表明，JS010能夠有效結合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結合，從而抑制細胞內cAMP信號通路，進(jìn)而發(fā)揮預防偏頭痛的作用。
作為偏頭痛治療領(lǐng)域的新星，抗CGRP藥物在國外的競爭已逐漸進(jìn)入白熱化。國內患者由于對偏頭痛的診斷和認識過(guò)于保守，患者中只有很少一部分能夠獲得恰當的治療。未來(lái)，隨著(zhù)人們認識的提高，CGRP藥物在國內的發(fā)展空間將會(huì )逐步擴大。盡管?chē)鴥冗@一市場(chǎng)在早期被外資藥企占據，但未來(lái)實(shí)現國產(chǎn)替代的可能性也較大。
主要參考資料：
1、Durham, P. L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache.2006, 46, Suppl 1 (Suppl 1): S3-8.
2、Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults. Lilly.
3、Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en.
4、《去年大賣(mài)近 30 億，輝瑞押下 116 億美元重注…百億偏頭痛市場(chǎng)，CGRP 異軍突起》Insight數據庫，2023- 5-15.
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