CXCR4（趨化因子受體4）是一種已被證實(shí)的治療靶點(diǎn)，也稱(chēng)為融合素或分化簇184（CD184），屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的一員，CXCR4為7次跨膜蛋白，全長(cháng)共有352個(gè)氨基酸。正常情況下，CXCR4可幫助激活免疫系統，并刺激細胞移動(dòng)。但是，當激活受體的信號途徑調控失常時(shí)，CXCR4可引起癌細胞生長(cháng)及擴散。CXCR4對腫瘤的生長(cháng)、侵襲、血管生成、轉移和對治療藥物的耐受性起著(zhù)重要作用。而且CXCR4的高表達還與許多癌癥亞型的不良預后和化療抵抗相關(guān)，部分是通過(guò)增強癌癥和基質(zhì)之間的相互作用。
CXCR4拮抗劑能夠改變腫瘤與基質(zhì)的相互作用，使癌細胞對細胞毒 性藥物敏感，減少腫瘤生長(cháng)和轉移負擔。其作用機制主要為：通過(guò)調控免疫細胞遷移、減輕腫瘤浸潤、激活免疫細胞以消除腫瘤細胞，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞。因此，靶向CXCR4被認為是一種非常有吸引力的治療策略。
CXCR4研究概況
目前，全球僅有一款CXCR4拮抗劑上市，即Mozobil（plerixafor，普樂(lè )沙福）。該藥物由AnorMED公司開(kāi)發(fā)，隨后由賽諾菲收購。2008年12月，Mozobil獲FDA批準上市，用于聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF），動(dòng)員非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤病人的造血干細胞進(jìn)入外周血，以供收集和進(jìn)行之后的自體移植。2018年12月，Mozobil作為非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細胞移植動(dòng)員劑在中國獲批上市。Mozobil通過(guò)阻斷CXCR4和SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子-1）的相互作用，將造血干細胞自骨髓釋放至外周血循環(huán)。
Mozobil的上市為CXCR4拮抗劑的新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)了信心，目前已有越來(lái)越多的藥企加入CXCR4靶向療法的研發(fā)中。
處于臨床階段的CXCR4靶向療法（來(lái)源：Cortellis、公開(kāi)資料）
Mavorixafor
Mavorixafor是一款口服CXCR4拮抗劑，由X4 Pharmaceuticals研發(fā)，用于治療WHIM綜合征。這是一種罕見(jiàn)的遺傳性聯(lián)合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的過(guò)度信號轉導導致骨髓中白細胞的動(dòng)員和運輸減少所致。其特征是血液中的嗜中性粒細胞和淋巴細胞水平非常低，患者會(huì )經(jīng)歷反復感染以及易患某些類(lèi)型的癌癥。
Mavorixafor通過(guò)阻斷CXCR4的過(guò)度激活信號來(lái)調節免疫細胞從骨髓釋放到外周血中。在一項名為4WHIM3的全球性、隨機、雙盲臨床試驗中，評估了Mavorixafor在31例12歲及以上WHIM綜合征患者中的療效和安全性。
在經(jīng)過(guò)52周的治療后，結果顯示，Mavorixafor在試驗中耐受性良好，并達到了主要和次要終點(diǎn)。藥物組患者體內中性粒細胞與淋巴細胞的絕 對數量維持在具臨床意義閾值之上的時(shí)間，明顯優(yōu)于安慰劑組患者。試驗完成后，約90%的安慰劑組患者選擇在開(kāi)放標簽試驗延期中接受治療。
在國內，和譽(yù)醫藥已獲得mavorixafor在大中華地區腫瘤及WHIM適應癥的商業(yè)化權益，并將主導其大中華地區多個(gè)腫瘤適應癥的臨床與商業(yè)開(kāi)發(fā)。
Balixafortide
Balixafortide是Polyphor公司利用其大環(huán)肽技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一款在研CXCR4拮抗劑，擬開(kāi)發(fā)治療乳腺癌。Balixafortide已進(jìn)入III期臨床研究階段。此前，Balixafortide聯(lián)合甲磺酸艾立布林注射液的療法已獲得FDA授予的快速通道資格，該聯(lián)合療法在晚期HER2陰性乳腺癌患者中表現出了良好的療效。
在國內，復星醫藥于2020年8月獲得了Balixafortide在大中華區的獨家權益，該合作首付款和里程碑付款總額高達1.82億美元。
Motixafortide
Motixafortide是BioLineRx和Biokine Therapeutics共同開(kāi)發(fā)的一種靶向CXCR4的短合成肽。Motixafortide通過(guò)抑制CXCR4的功能，能夠影響免疫細胞運輸、效應T細胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，從而將"冷"腫瘤變"熱"。在一項針對多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植的III期GENESIS試驗中，Motixafortide聯(lián)合G-CSF療法動(dòng)員造血干細胞并達到所有主要及次要終點(diǎn)。目前，BioLineRx公司已與FDA完成pre-NDA會(huì )議溝通。若順利獲批，Motixafortide將成為全球第二款CXCR4靶向藥。
此外，motixafortide還在針對晚期胰 腺導管腺癌（PDAC）二線(xiàn)治療的IIa期單臂試驗中取得了積極結果。研究顯示，motixafortide與抗PD-1抗體Keytruda和化療聯(lián)用表現出可喜的抗癌活性，能夠為患者帶來(lái)臨床獲益。在國內，勁方醫藥于2022年6月引進(jìn)了motixafortide。
CGT-1881是盛世泰科在研的一款高效、高選擇性的新一代CXCR4拮抗劑，它采用口服給藥，具有更好的用藥便利性和可及性。CGT-1881適用于非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者動(dòng)員造血干細胞進(jìn)入外周血，以便完成造血干細胞的采集與自體移植。值得一提的是，CGT-1881在口服生物利用度和穿越血腦屏障等方面具有明顯優(yōu)勢。
目前，CXCR4拮抗劑作為干細胞動(dòng)員劑已經(jīng)在臨床上得到廣泛應用，隨著(zhù)越來(lái)越多靶向CXCR4的創(chuàng )新療法在臨床研究中取得突破，這類(lèi)產(chǎn)品有望為腫瘤、罕見(jiàn)病等更多疾病領(lǐng)域帶來(lái)更多治療選擇和獲益。
參考來(lái)源：
1. Jacobson, O. and I.D. Weiss, CXCR4 chemokine receptor overview: biology, pathology and applications in imaging and therapy. Theranostics, 2013. 3(1): p. 1-2.
2. X4 Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results from 4WHIM Global, Pivotal Phase 3 Trial of Once-Daily, Oral Mavorixafor in WHIM Syndrome. Retrieved November 30, 2022 from https://investors.x4pharma.com/news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-announces-positive-top-line-results-4whim.
3. 楊志峰,楊清玲,陳昌杰.趨化因子SDF-1與受體CXCR4的研究進(jìn)展[J].分子診斷與治療雜志,2011,3(01):58-61.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
