“委托生產(chǎn)”新規(guī)來(lái)襲，MAH該何去何從？

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作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2023-05-25

MAH在國(guó)內(nèi)踐行這幾年之中的確出現(xiàn)了不少問(wèn)題，如發(fā)現(xiàn)部分委托方和生產(chǎn)方權(quán)力責(zé)任不清晰、生產(chǎn)供應(yīng)得不到保障、質(zhì)量和管理能力和風(fēng)險(xiǎn)防控能力比較弱，科研單位對(duì)風(fēng)險(xiǎn)防控的認(rèn)識(shí)不足、跨省的監(jiān)管面臨的地區(qū)監(jiān)管差異問(wèn)題缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)等。

MAH

2023年5月24日，為全面落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強(qiáng)委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)正式發(fā)布了公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，截止日期2023年6月23日。這是2019年12月1日起實(shí)施《藥品管理法》后又一針對(duì)MAH的新規(guī)，這份文件很快在醫(yī)藥朋友圈和群里擴(kuò)散開(kāi)了，雖然沒(méi)有4月初網(wǎng)傳的《關(guān)于加強(qiáng)對(duì)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》（內(nèi)部征求意見(jiàn)稿）爭(zhēng)議條款，即：“除疫苗、血液制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理”。但是，此次征求意見(jiàn)稿也看出了MAH監(jiān)管收緊的信號(hào)。本文對(duì)《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，如有遺漏或不足，歡迎大家留言討論。

一、我國(guó)MAH制度的里程碑事件

藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder簡(jiǎn)稱"MAH"），是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品或委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的制度。MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，藥品科研機(jī)構(gòu)、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關(guān)技術(shù)，通過(guò)藥品上市申請(qǐng)成為 MAH， MAH 可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)，打破了之前上市許可與生產(chǎn)許可呈現(xiàn)出一種"捆綁"的形式，筆者梳理了我國(guó)MAH制度的里程碑事件。

1) 2015年8月，首次提出"開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)"，依據(jù)：國(guó)務(wù)院頒布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）。

2) 2015年11月，我國(guó)首次提出在十個(gè)省市開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，國(guó)務(wù)院和試點(diǎn)地區(qū)隨后也相應(yīng)出臺(tái)了試點(diǎn)方案-《關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》，試點(diǎn)省市為：北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川。

3) 2016年6月6日，MAH試點(diǎn)日，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕41號(hào)），明確了試點(diǎn)內(nèi)容、試點(diǎn)品種范圍、持有人條件、持有人責(zé)任義務(wù)等。

4) 2016年7月7日，國(guó)家局《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)有關(guān)工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕86號(hào)），鼓勵(lì)符合條件的申請(qǐng)人申報(bào)參加試點(diǎn)。申請(qǐng)人條件及申報(bào)品種范圍需符合《試點(diǎn)方案》的相關(guān)規(guī)定。

5) 2016年12月，我國(guó)首個(gè)MAH試點(diǎn)品種獲批，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)取得持有人文號(hào)。

6) 2017年3月，我國(guó)首個(gè)MAH試點(diǎn)創(chuàng)新藥品種獲批，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑（商品名：太捷信）取得了藥品上市許可持有人文號(hào)。

7) 2018年6月，國(guó)內(nèi)首家藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)持有藥品上市許可：上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報(bào)的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國(guó)家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

8) 2018年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復(fù)》（國(guó)藥監(jiān)函〔2018〕25號(hào)），明確持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷售的資質(zhì)證明文件。持有人的藥品銷售活動(dòng)應(yīng)當(dāng)符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GSP）要求，保證銷售配送過(guò)程和質(zhì)量管理體系持續(xù)合規(guī)。持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)銷售所持有的藥品。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)和評(píng)估，簽訂質(zhì)量協(xié)議，規(guī)定雙方的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任。質(zhì)量協(xié)議至少包括雙方委托責(zé)任劃分以及產(chǎn)品采購(gòu)、入庫(kù)驗(yàn)收、儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)、運(yùn)輸配送、售后服務(wù)和質(zhì)量管理等內(nèi)容。合同銷售期間，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)銷售配送過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)，確保合同銷售的藥品符合要求。

9) 2018年10月，十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第六次會(huì)議決定，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作延期一年，自2015年開(kāi)始實(shí)施為期三年的藥品上市許可持有人（MAH）制度試點(diǎn)，即將于2018年11月4日結(jié)束。為了更好總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，為改革完善藥品管理制度打好基礎(chǔ)，并做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作和《藥品管理法》修改工作的銜接。

10) 2019年12月1日，開(kāi)始施行的修訂版《藥品管理法》，設(shè)置"藥品上市許可持有人"專章，標(biāo)志著MAH制度在我國(guó)的全面實(shí)施，規(guī)定：藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)。

11) 2020年7月1日，開(kāi)始施行的修訂版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定：藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)符合藥品管理的有關(guān)規(guī)定。藥品上市許可持有人委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監(jiān)督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。

12) 2020年10月，國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）的公告（2020年第107號(hào)），發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》（2020年版）。

13) 2022年12月29日，為落實(shí)藥品上市許可持有人的質(zhì)量主體責(zé)任，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》等法律法規(guī)，國(guó)家藥監(jiān)局制定了《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，現(xiàn)予發(fā)布，自2023年3月1日起實(shí)施。

14) 2023年5月24日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》，為全面落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強(qiáng)委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，明確嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理、強(qiáng)化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理、強(qiáng)化對(duì)委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查，同時(shí)發(fā)布附件-《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》。

二、現(xiàn)行MAH制度還有些堵點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步打通

監(jiān)管中遇到的這些問(wèn)題，引發(fā)了藥監(jiān)局對(duì)MAH制度進(jìn)行調(diào)整，《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》就是一個(gè)監(jiān)管收緊的信號(hào)。MAH制度畢竟能進(jìn)一步激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，增加科研成果轉(zhuǎn)化受益，加快新藥好藥上市，進(jìn)一步滿足了公眾用藥需求，保障患者權(quán)益。那么委托生產(chǎn)MAH質(zhì)量體系需要建立哪些質(zhì)量管理文件了？筆者根據(jù)新規(guī)梳理如下：

針對(duì)委托生產(chǎn)的藥品開(kāi)展研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、藥物警戒、上市后研究等活動(dòng)，分別制定質(zhì)量管理文件，包括但不限于：

1) 質(zhì)量目標(biāo)文件。

2) 簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。

3) 文件與記錄管理程序。

4) 儲(chǔ)存、運(yùn)輸、銷售等質(zhì)量管理制度，如自行開(kāi)展儲(chǔ)存、運(yùn)輸、銷售等活動(dòng)的。

5) 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序。

6) 藥物警戒管理制度，建立藥物安全委員會(huì)；設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開(kāi)展藥物警戒工作。

7) 藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。

8) 制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，如是附條件批準(zhǔn)的藥品。

9) 出廠放行管理制度。

10) 委托檢驗(yàn)管理制度（如有）。

11) 責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度。