日前，葛蘭素史克（GSK）和BELLUS Health宣布，雙方已達成并購協(xié)議，GSK將以14.75美元/股的價(jià)格收購BELLUS，總交易額為20億美元。通過(guò)此次收購，GSK將獲得治療慢性咳嗽的藥物-- Camlipixant (BLU-5937)。
慢性咳嗽（RCC）是一種持續超過(guò)8周的咳嗽，病程可達數年甚至數十年。該疾病可發(fā)生于任何年齡，三分之二的患者是平均年齡在50-60歲之間的女性。這些病例中，患者要么對基礎疾病（如哮喘或胃食管反流）的治療無(wú)效，即難治性慢性咳嗽（RCC），要么盡管進(jìn)行了徹底的評估，但仍沒(méi)有明確的基礎疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。針對RCC或UCC，目前還沒(méi)有批準的治療方法，因此針對這兩種患者的治療手段非常有限，臨床上存在著(zhù)嚴重的未滿(mǎn)足治療需求。
隨著(zhù)對咳嗽機制研究的不斷深入，以咳嗽通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在進(jìn)行中。其中P2X3受體拮抗劑就是很有應用前景的藥物。
什么是P2X3受體拮抗劑？
P2X3受體是嘌呤類(lèi)受體家族中的配體門(mén)控離子通道，其過(guò)度活化與感覺(jué)神經(jīng)元的超敏化相關(guān)。研究發(fā)現，P2X3受體介導的迷走神經(jīng)C纖維和Aδ纖維活化是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心因素之一。P2X3受體作為連接三磷酸腺苷（ATP）與慢性致敏的主要底物，其持續刺激將導致機體長(cháng)期的咳嗽高敏。因此，P2X3受體已成為慢性咳嗽治療藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
Camlipixant有望成為best-in-class
目前僅有默沙東引入的gefapixant在日本獲批上市（FDA未批準），是市面上唯一一款獲批上市的P2X3受體拮抗劑，于2022年1月和5月分別在日本和瑞士獲批上市，用于治療成人RCC。
2021年3月，默沙東向FDA遞交了gefapixan的NDA申請，該NDA基于III期COUGH-1和COUGH-2臨床試驗的結果。在COUGH-1研究中，第12周時(shí)接受45mg每天2次gefapixant治療的成年患者與安慰劑組患者相比，在24小時(shí)咳嗽頻率方面相對于安慰劑減少了18.45%；在COUGH-2研究中，第24周時(shí)該數據相對于安慰劑組減少14.64%。gefapixant在平均每小時(shí)咳嗽頻率上顯著(zhù)降低，且有統計學(xué)意義。
但是這一臨床數據并未能打動(dòng)FDA，主要原因在于gefapixant味覺(jué)方面的副作用。P2X3會(huì )參與非傷害性的感覺(jué)傳導，且P2X2和P2X3比較接近，導致藥物容易脫靶到P2X2，所以就P2X3靶點(diǎn)設計的藥物，往往存在一種最常見(jiàn)的不良反應，就是味覺(jué)障礙。Gefapixant在一項III期臨床試驗中，45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發(fā)生與味覺(jué)有關(guān)的不良反應，該劑量組有多達15%和20%的受試者中途因不良反應退出。
Camlipixant作為一種具有高度選擇性的P2X3受體拮抗劑，臨床數據顯示，通過(guò)選擇性抑制P2X3受體，camlipixant可以降低患有RCC患者的咳嗽頻率，且產(chǎn)生味覺(jué)紊亂的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率相對較低。在BELLUS
公布的一項IIb期臨床試驗中，一日兩次50mg和200mg camlipixant的劑量達到主要終點(diǎn)，且所有劑量組的味覺(jué)相關(guān)不良事件率都較低（≤6.5%）。基于這些數據，BELLUS還啟動(dòng)了兩項camlipixant的注冊性III期臨床試驗（CALM-1和CALM-2），預計分別于2024年H2和2025年公布研究結果。
BELLUS此前預計將于2026年獲得監管批準并推出camlipixant，若順利獲批，camlipixant將成為best-in-class的P2X3選擇性拮抗劑。
其他P2X3受體拮抗劑研發(fā)進(jìn)展
目前，全球在研的P2X3受體拮抗劑近20種，進(jìn)展靠前的還有拜耳的BAY 1817080、鹽野義的S-600918、朗來(lái)科技的QR052107B等。
部分P2X3受體拮抗劑研究進(jìn)展（公開(kāi)資料）
BAY 1817080是拜耳在研的一款P2X3拮抗劑，正在開(kāi)發(fā)用于治療子宮內膜異位癥、慢性咳嗽、膀胱過(guò)動(dòng)癥等。在治療慢性咳嗽的一項I/IIa期臨床研究中，與安慰劑相比，BAY 1817080使患者24小時(shí)咳嗽次數減少，而且耐受性良好。
朗來(lái)科技的QR052107B是一款新一代高選擇性P2X3受體拮抗劑，擬開(kāi)發(fā)用于難治/不明原因的慢性咳嗽治療。臨床前研究顯示，QR052107B在疼痛、瘙癢等動(dòng)物藥效模型中表現出了明確的藥效作用，而且QR052107B還具有在保持治療有效性的同時(shí)解決味覺(jué)障礙的不良反應、更好的安全性等潛在優(yōu)勢。去年10月，朗來(lái)科技啟動(dòng)II期臨床試驗，評估QR052107B在難治性或不明原因慢性咳嗽患者中的療效和安全性。
目前全球約有2800萬(wàn)慢性咳嗽患者，其中大約1000萬(wàn)患者患有RCC時(shí)間超過(guò)一年。RCC嚴重影響生活質(zhì)量，患者可能出現抑郁、尿失禁、疼痛、肋骨骨折、社交退縮和失眠等，臨床上存在巨大的未滿(mǎn)足需求。希望以上藥物研發(fā)進(jìn)展順利，早日造福患者。
主要參考資料：
1、 www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/；
2、 Safety and Efficacy of BAY 1817080, a P2X3 Receptor Antagonist, in Patients with Refractory Chronic Cough (RCC). From https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648；
3、 UPDATED: Pfizer fields a CRL for a $295M rare disease play, giving rival a big head start.
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