最近兩日，中國傳統Big Pharma很忙。2月13日，老牌藥企石藥集團發(fā)布公告，其子公司巨石生物與美國 Corbus公司簽訂協(xié)議，石藥集團擬以總額 6.925 億美元將其在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SYS6002 授權給Corbus公司。
根據協(xié)議條款，Corbus公司將獲得SYS6002 在美國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、挪威及瑞士等國家或地區的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化獨家授權。巨石生物將獲得750萬(wàn)美元的首付款，并有權收取最多1.3億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑付款。同時(shí)，巨石生物將保留SYS6002 在全球其他市場(chǎng)的所有權利。
2月12日，老牌藥企恒瑞醫藥宣布，已與美國Treeline Biosciences簽訂協(xié)議，將抗腫瘤藥物SHR2554授權許可給Treeline公司。根據協(xié)議條款，Treeline 公司將向恒瑞支付 1100 萬(wàn)美元的首付款。同時(shí)，根據開(kāi)發(fā)進(jìn)展，Treeline需向恒瑞支付累計不超過(guò)4500萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)里程碑款。另從SHR2554啟動(dòng)商業(yè)化銷(xiāo)售開(kāi)始，Treeline公司將向恒瑞支付累計不超過(guò)6.5億美元的銷(xiāo)售里程碑款。
兩天兩項上億美元交易達成，這兩款藥物有何獨特之處？
據悉，巨石生物的SYS6002 是一款重組人源化抗Nectin-4 ADC。Nectin-4能促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、血管生成、淋巴管生成及淋巴轉移等，其在健康成人組織中的表達量非常低，但是在多種類(lèi)型癌癥中，如膀胱癌、三陰性乳腺癌、肺癌等腫瘤組織中，Nectin-4具有較高的表達量。因此，Nectin-4已成為治療各種癌癥的潛力靶點(diǎn)。
根據巨石生物公告，SYS6002通過(guò)采用該公司專(zhuān)有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有絲分裂抑制劑MMAE針對性地導向Nectin-4表達的癌細胞，而其連接子的穩定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時(shí)通過(guò)減少全身暴露量而將副作用降低。通過(guò)獨特的設計，SYS6002具有均勻的藥物抗體比率（DAR）分布，能夠提高血液穩定性及腫瘤部位特異性藥物釋放，從而獲得更高的安全性及療效。
恒瑞的SHR2554則是一款新型、高效、選擇性的口服組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶（EZH2）抑制劑，可以選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性，達到腫瘤抑制作用。今年1月，SHR2554被NMPA納入突破性療法。
據恒瑞公開(kāi)資料，截至目前，SHR2554已投入研發(fā)費用約8938萬(wàn)元人民幣。目前其同類(lèi)產(chǎn)品還有Epizyme的Tazverik、輝瑞的PF-06821497、第一三共的valemetostat和Constellation的CPI-0209。
那么SHR2554的療效如何呢？2022年7月，SHR2554的I期臨床研究成果發(fā)表在《柳葉刀·血液學(xué)》雜志上，結果顯示，在復發(fā)難治濾泡性淋巴瘤（FL）、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展現出良好的抗腫瘤活性。
中國創(chuàng )新藥迎來(lái)"出海"熱潮，合作對象趨于多元化
"對外授權交易"通過(guò)與海外藥企的合作，既能在研發(fā)端實(shí)現優(yōu)勢互補、降低新藥研發(fā)風(fēng)險，又能在銷(xiāo)售端借助國際大藥企的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )，提升國產(chǎn)創(chuàng )新藥知名度，拓展銷(xiāo)售渠道，并獲得豐厚的現金流回報。因此，一直以來(lái)，出海都是國內藥企的目標。以往，實(shí)力強大的跨國藥企往往是不少?lài)鴥人幤蟪龊５膶ο蟆Ｈ缈苽愃帢I(yè)子公司科倫博泰將7款ADC藥物的全球或部分市場(chǎng)權益授權給默沙東；和黃醫藥與武田制藥達成呋喹替尼中國地區以外開(kāi)發(fā)及商業(yè)化協(xié)議等。
如今，從市場(chǎng)來(lái)看，國外Biotech正在成為國內藥企出海的合作對象。就拿本次兩項交易來(lái)說(shuō)，與巨石生物合作的Corbus公司成立于2009年，是一家專(zhuān)注于罕見(jiàn)慢性的嚴重炎癥或纖維化相關(guān)的疾病的臨床階段藥物研發(fā)的公司，目前市值僅2000萬(wàn)美金、賬上現金余額6000萬(wàn)美金。公司雖然體量較小，現金流不大，但公司有"大佬"坐鎮。Corbus的創(chuàng )始人此前曾擔任Celsus Therapeutics的總裁兼聯(lián)合創(chuàng )始人，Celsus是納斯達克上市公司；Corbus的CSO此前曾擔任武田制藥副總裁兼腫瘤學(xué)全球項目負責人。
Corbus公司目前專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對炎癥、纖維化、代謝和免疫腫瘤的新藥，其目前的管道包括激活或抑制內源性大 麻 素系統的小分子和阻斷TGFβ激活的抗整合素單克隆抗體等。Corbus表示，攜手合作伙伴能夠顯著(zhù)提高開(kāi)發(fā)和商業(yè)化能力，本次收購S(chǎng)YS6002能夠擴大免疫腫瘤管道，是其戰略布局的第一步。
與恒瑞合作的Treeline創(chuàng )立于2021年，它是由來(lái)自諾華生物醫學(xué)研究所的前腫瘤全球負責人、禮來(lái)子公司Loxo Oncology前CEO及創(chuàng )始人聯(lián)合創(chuàng )辦的公司。研發(fā)人員背景廣泛，覆蓋化學(xué)、結構生物學(xué)、蛋白科學(xué)和計算機生物學(xué)等，可以說(shuō)是"大拿"云集。
日前根據畢馬威發(fā)布的《中國藥企出海白皮書(shū)》，2020年中國創(chuàng )新藥全年出海數量為39家，本土與海外藥企的跨境交易累計271起，五年內實(shí)現增長(cháng)300%。可以預測，2023年將是中國創(chuàng )新藥出海的"爆發(fā)年"。目前來(lái)看，中國創(chuàng )新藥出海的標的已呈現多元化，無(wú)論是跨國MNC還是海外Biotech，都表現出了對中國創(chuàng )新藥的肯定。License-out逐漸成為國內藥企快速走向全球化的重要途徑，對于恒瑞等傳統Big Pharma來(lái)說(shuō)，也是如此。不過(guò)，BD交易的落定只是開(kāi)始，后續還要面對臨床試驗、藥物獲批上市、商業(yè)化等一系列難題，對于國內創(chuàng )新藥企來(lái)說(shuō)，一定要謹慎理性對待。
參考來(lái)源：
1. 恒瑞、石藥公告；
2. 醫麥客，《石藥ADC再次出海，淺析國內ADC研發(fā)格局與出海優(yōu)勢》；
3. Fang-Fei Shao et al, The functions of EZH2 in immune cells: Principles for novel immunotherapies, J Leukoc Biol . 2020 Oct 11.
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