近日，羅氏格羅菲妥單抗（Glofitamab）在華上市申請(qǐng)獲NMPA受理，擬用于治療既往接受過(guò)至少兩線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

       大B細(xì)胞淋巴瘤是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常見(jiàn)的血液瘤類型之一。DLBCL是大B細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型，其一線治療方案為R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）。雖然許多患者對(duì)一線治療有反應(yīng)，但仍有40%的患者在接受一線治療后復(fù)發(fā)，亟需新的治療選擇。

       羅氏布局兩款CD20/CD3雙特異性抗體

       Glofitamab是羅氏研發(fā)的一款2:1型CD20/CD3靶向的T細(xì)胞雙特異性抗體，即含有2個(gè)Fab臂用于結(jié)合B細(xì)胞上的CD20（CD20是一種在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中表達(dá)的B細(xì)胞表面蛋白），以及1個(gè)Fab臂用于結(jié)合T細(xì)胞上的CD3（CD3是T細(xì)胞表面受體的一個(gè)組成部分），這樣Glofitamab能夠很好地募集T細(xì)胞并引導(dǎo)其參與消除惡性B細(xì)胞。為了延長(zhǎng)半衰期，羅氏為Glofitamab設(shè)計(jì)了一個(gè)Fc區(qū)域，來(lái)取消FcγRs和C1q的結(jié)合，同時(shí)保持FcRn的結(jié)合，起到延長(zhǎng)半衰期的效果。

       在一項(xiàng)名為NP30179的I/II期研究中，證明了Glofitamab的療效和安全性。研究共納入155例DLBCL患者，結(jié)果顯示，40.0%（62/155）的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），51.6%（80/155）的患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解（OR，包括CR和部分緩解）。在實(shí)現(xiàn)CR的患者中，73.1%的患者在治療結(jié)束后12個(gè)月仍然保持緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間為18.4個(gè)月。

       最常見(jiàn)的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），通常為1/2級(jí)。

       除Glofitamab外，羅氏還開(kāi)發(fā)了另一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab（Lunsumio）。于去年獲歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Mosunetuzumab的作用機(jī)制是鎖定惡性B細(xì)胞上的CD20標(biāo)記物和T細(xì)胞上的CD3蛋白，使免疫殺傷細(xì)胞更接近癌細(xì)胞從而殺死癌細(xì)胞。

       根據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)，Mosunetuzumab在接受過(guò)多種先前治療的FL患者中誘導(dǎo)了高完全反應(yīng)率，并且具有良好的耐受性。具體來(lái)說(shuō)，中位隨訪 18.3 個(gè)月后，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為 22.8 個(gè)月，CR為 60%（n=54/90），客觀緩解率（ORR）為 80% (n = 72/90)。

       最常見(jiàn)的不良事件是CRS（39%），大部分為2級(jí)，并在治療結(jié)束時(shí)消退。

       作為一款治療效果優(yōu)異、頗有前景的雙抗，國(guó)內(nèi)CD20/CD3雙抗進(jìn)展如何呢？

       國(guó)內(nèi)CD20/CD3雙抗研發(fā)格局

       目前，CD20/CD3雙抗研發(fā)仍處于早期階段。國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的不多，其中嘉和生物的GB261進(jìn)度靠前。

       國(guó)內(nèi)部分CD20/CD3雙抗研發(fā)進(jìn)展（公開(kāi)資料）

       嘉和生物的GB261最初是由AB Studio公司通過(guò)高低雙抗平臺(tái)設(shè)計(jì)的，后由嘉和生物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。在CD20/CD3雙抗研發(fā)過(guò)程中，CD3抗體與抗原的親和力是研發(fā)重點(diǎn)。這是因?yàn)槿粲H和力太強(qiáng)，則會(huì)過(guò)度激活T細(xì)胞，導(dǎo)致CRS的發(fā)生；若親和力太弱，則治療效果會(huì)大打折扣。

       在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，GB261采用共同輕鏈形式，重鏈之間以ETYY（KIH加強(qiáng)形式）類技術(shù)避免錯(cuò)配。通過(guò)在利妥昔單抗單側(cè)VH中用CD3單抗的抗原結(jié)合氨基酸取代原CD20結(jié)合氨基酸并適當(dāng)調(diào)整CD3的抗原結(jié)合力，獲得了高CD20親和力及超低CD3親和力的雙抗。該雙抗在保留T 細(xì)胞有效活化的基礎(chǔ)上，降低了細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

       在體外試驗(yàn)中，和臨床階段的標(biāo)靶雙抗相比，GB261顯示了很好的安全性和有效性的平衡，細(xì)胞因子的釋放遠(yuǎn)低于在臨床階段的同類雙抗，可以顯著抑制對(duì)利妥昔單抗耐藥的癌細(xì)胞增殖。此外，GB261只針對(duì)腫瘤細(xì)胞弱化了與CD3的親和力，同時(shí)保留了IgG1Fc效應(yīng)功能。

       愛(ài)思邁 生物的EX103是利用ExMab雙抗技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)，該平臺(tái)利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)將兩個(gè)不同的特異性抗體分子融合在一起，使其形成免疫原性很低的穩(wěn)定藥物實(shí)體。該平臺(tái)通過(guò)改造Fc、Fab區(qū)域，使兩種不同特異性的抗體形成異源二聚體，解決了輕鏈與重鏈錯(cuò)配問(wèn)題。與國(guó)外同類在研分子相比，EX103具有更好的療效及安全性，CRS釋放水平僅為同類分子的六分之一，2021年，EX103在國(guó)內(nèi)獲得藥物臨床試驗(yàn)批件，目前處于I期臨床階段。

       正大天晴、藥明生物的TQB2825由藥明生物研發(fā)，采用其WuXiBody雙抗技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建。其中CD3抗體來(lái)自雜交瘤，CD20抗體序列來(lái)自?shī)W法木單抗或利妥昔單抗。TQB2825臨床試驗(yàn)申請(qǐng)于2021年7月獲CDE默示許可，擬用于CD20陽(yáng)性血液瘤的治療。

       康諾亞、諾誠(chéng)健華的CM355使用新型T細(xì)胞重定向(nTCE)雙特異性抗體平臺(tái)研發(fā)，能夠特異性結(jié)合CD20陽(yáng)性靶細(xì)胞和CD3陽(yáng)性T細(xì)胞，將免疫T細(xì)胞招募至靶細(xì)胞周圍，激活T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細(xì)胞，用于治療CD20陽(yáng)性B細(xì)胞血液瘤。2021年，CM355在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)批件，并于2022年1月在國(guó)內(nèi)完成首例患者給藥，擬用于CD20陽(yáng)性血液瘤的治療。臨床前數(shù)據(jù)表明，CM355與其他同類產(chǎn)品相比，具有更強(qiáng)的TDCC活性和可控的安全性。

       另外，美國(guó)再生元公司使用其Veloci-Bi雙特異性抗體平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款CD20/CD3雙抗Odronextamab，目前已完成II期臨床研究。國(guó)內(nèi)再鼎醫(yī)藥于2020年斥資1.9億美元引進(jìn)Odronextamab，獲得其在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)權(quán)益。在名為ELM-1的臨床研究中，odronextamab在既往接受≥2線治療的DLBCL患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性。結(jié)果顯示，接受劑量≥80mg odronextamab治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR率為53%。12個(gè)月時(shí)持續(xù)緩解率為88%。

       CD20/CD3作為理想的腫瘤治療靶點(diǎn)，吸引了國(guó)內(nèi)外眾多藥企布局。CD20/CD3雙抗的研發(fā)不僅能獲得資本青睞，更是滿足患者需求的結(jié)果。和很多創(chuàng)新藥研發(fā)一樣，只有以臨床需求為導(dǎo)向，CD20/CD3雙抗的研發(fā)才能更好發(fā)展。

       參考來(lái)源：

       1. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608.

       2. Won-Seog Kim, Tae Min Kim, Seok-Goo Cho, et al. Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory （R/R） Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）: Results from a Prespecified Analysis of the Pivotal Phase II Study ELM-2. 2022 ASH. Abstract#444.

       3. Cheah CY, Bartlett NL, Assouline S, et al; Mosunetuzumab Retreatment Is Effective And Well-Tolerated In Patients With Relapsed Or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1124.

       4. Morschhauser F, Bishton M, Eyre TA, et al. Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide Has a Manageable Safety Profile and Encouraging Activity in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib Study. ASH 2021 Oral 129.