羅氏Glofitamab在華上市申請獲受理，國內CD20/CD3雙抗進(jìn)展幾何？

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作者：葉楓紅來(lái)源：葉楓紅

2023-02-13

近日，羅氏格羅菲妥單抗（Glofitamab）在華上市申請獲NMPA受理，擬用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)系統性治療的復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤成人患者。

大B細胞淋巴瘤是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常見(jiàn)的血液瘤類(lèi)型之一。DLBCL是大B細胞淋巴瘤的一種亞型，其一線(xiàn)治療方案為R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(cháng)春新堿、潑尼松）。雖然許多患者對一線(xiàn)治療有反應，但仍有40%的患者在接受一線(xiàn)治療后復發(fā)，亟需新的治療選擇。

羅氏布局兩款CD20/CD3雙特異性抗體

Glofitamab是羅氏研發(fā)的一款2:1型CD20/CD3靶向的T細胞雙特異性抗體，即含有2個(gè)Fab臂用于結合B細胞上的CD20（CD20是一種在大多數B細胞惡性腫瘤中表達的B細胞表面蛋白），以及1個(gè)Fab臂用于結合T細胞上的CD3（CD3是T細胞表面受體的一個(gè)組成部分），這樣Glofitamab能夠很好地募集T細胞并引導其參與消除惡性B細胞。為了延長(cháng)半衰期，羅氏為Glofitamab設計了一個(gè)Fc區域，來(lái)取消FcγRs和C1q的結合，同時(shí)保持FcRn的結合，起到延長(cháng)半衰期的效果。

在一項名為NP30179的I/II期研究中，證明了Glofitamab的療效和安全性。研究共納入155例DLBCL患者，結果顯示，40.0%（62/155）的患者實(shí)現完全緩解（CR），51.6%（80/155）的患者實(shí)現客觀(guān)緩解（OR，包括CR和部分緩解）。在實(shí)現CR的患者中，73.1%的患者在治療結束后12個(gè)月仍然保持緩解。中位緩解持續時(shí)間為18.4個(gè)月。

最常見(jiàn)的不良事件是細胞因子釋放綜合征（CRS），通常為1/2級。

除Glofitamab外，羅氏還開(kāi)發(fā)了另一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab（Lunsumio）。于去年獲歐盟批準上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Mosunetuzumab的作用機制是鎖定惡性B細胞上的CD20標記物和T細胞上的CD3蛋白，使免疫殺傷細胞更接近癌細胞從而殺死癌細胞。

根據最新披露的數據，Mosunetuzumab在接受過(guò)多種先前治療的FL患者中誘導了高完全反應率，并且具有良好的耐受性。具體來(lái)說(shuō)，中位隨訪(fǎng) 18.3 個(gè)月后，中位緩解持續時(shí)間（mDoR）為 22.8 個(gè)月，CR為 60%（n=54/90），客觀(guān)緩解率（ORR）為 80% (n = 72/90)。

最常見(jiàn)的不良事件是CRS（39%），大部分為2級，并在治療結束時(shí)消退。

作為一款治療效果優(yōu)異、頗有前景的雙抗，國內CD20/CD3雙抗進(jìn)展如何呢？

國內CD20/CD3雙抗研發(fā)格局

目前，CD20/CD3雙抗研發(fā)仍處于早期階段。國內進(jìn)入臨床階段的不多，其中嘉和生物的GB261進(jìn)度靠前。

藥物代號	研發(fā)階段	研發(fā)藥企	適應癥
GB261	I/II	嘉和生物	B細胞非霍奇金淋巴瘤；慢性淋巴細胞白血病；小淋巴細胞淋巴瘤
EX103	I	愛(ài)思邁生物	CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤
TQB2825	I	正大天晴、藥明生物	CD20陽(yáng)性血液瘤
CM355	I	康諾亞、諾誠健華	CD20陽(yáng)性血液瘤

國內部分CD20/CD3雙抗研發(fā)進(jìn)展（公開(kāi)資料）

嘉和生物的GB261最初是由AB Studio公司通過(guò)高低雙抗平臺設計的，后由嘉和生物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。在CD20/CD3雙抗研發(fā)過(guò)程中，CD3抗體與抗原的親和力是研發(fā)重點(diǎn)。這是因為若親和力太強，則會(huì )過(guò)度激活T細胞，導致CRS的發(fā)生；若親和力太弱，則治療效果會(huì )大打折扣。

在試驗設計中，GB261采用共同輕鏈形式，重鏈之間以ETYY（KIH加強形式）類(lèi)技術(shù)避免錯配。通過(guò)在利妥昔單抗單側VH中用CD3單抗的抗原結合氨基酸取代原CD20結合氨基酸并適當調整CD3的抗原結合力，獲得了高CD20親和力及超低CD3親和力的雙抗。該雙抗在保留T 細胞有效活化的基礎上，降低了細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

在體外試驗中，和臨床階段的標靶雙抗相比，GB261顯示了很好的安全性和有效性的平衡，細胞因子的釋放遠低于在臨床階段的同類(lèi)雙抗，可以顯著(zhù)抑制對利妥昔單抗耐藥的癌細胞增殖。此外，GB261只針對腫瘤細胞弱化了與CD3的親和力，同時(shí)保留了IgG1Fc效應功能。

愛(ài)思邁生物的EX103是利用ExMab雙抗技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)，該平臺利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)將兩個(gè)不同的特異性抗體分子融合在一起，使其形成免疫原性很低的穩定藥物實(shí)體。該平臺通過(guò)改造Fc、Fab區域，使兩種不同特異性的抗體形成異源二聚體，解決了輕鏈與重鏈錯配問(wèn)題。與國外同類(lèi)在研分子相比，EX103具有更好的療效及安全性，CRS釋放水平僅為同類(lèi)分子的六分之一，2021年，EX103在國內獲得藥物臨床試驗批件，目前處于I期臨床階段。

正大天晴、藥明生物的TQB2825由藥明生物研發(fā)，采用其WuXiBody雙抗技術(shù)平臺構建。其中CD3抗體來(lái)自雜交瘤，CD20抗體序列來(lái)自?shī)W法木單抗或利妥昔單抗。TQB2825臨床試驗申請于2021年7月獲CDE默示許可，擬用于CD20陽(yáng)性血液瘤的治療。

康諾亞、諾誠健華的CM355使用新型T細胞重定向(nTCE)雙特異性抗體平臺研發(fā)，能夠特異性結合CD20陽(yáng)性靶細胞和CD3陽(yáng)性T細胞，將免疫T細胞招募至靶細胞周?chē)せ頣細胞，誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷（TDCC）作用殺傷靶細胞，用于治療CD20陽(yáng)性B細胞血液瘤。2021年，CM355在國內獲得臨床試驗批件，并于2022年1月在國內完成首例患者給藥，擬用于CD20陽(yáng)性血液瘤的治療。臨床前數據表明，CM355與其他同類(lèi)產(chǎn)品相比，具有更強的TDCC活性和可控的安全性。

另外，美國再生元公司使用其Veloci-Bi雙特異性抗體平臺開(kāi)發(fā)的一款CD20/CD3雙抗Odronextamab，目前已完成II期臨床研究。國內再鼎醫藥于2020年斥資1.9億美元引進(jìn)Odronextamab，獲得其在大中華區的開(kāi)發(fā)權益。在名為ELM-1的臨床研究中，odronextamab在既往接受≥2線(xiàn)治療的DLBCL患者中表現出令人鼓舞的活性。結果顯示，接受劑量≥80mg odronextamab治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR率為53%。12個(gè)月時(shí)持續緩解率為88%。

CD20/CD3作為理想的腫瘤治療靶點(diǎn)，吸引了國內外眾多藥企布局。CD20/CD3雙抗的研發(fā)不僅能獲得資本青睞，更是滿(mǎn)足患者需求的結果。和很多創(chuàng )新藥研發(fā)一樣，只有以臨床需求為導向，CD20/CD3雙抗的研發(fā)才能更好發(fā)展。

參考來(lái)源：

1. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019 Aug;18(8):585-608.

2. Won-Seog Kim, Tae Min Kim, Seok-Goo Cho, et al. Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory （R/R） Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）: Results from a Prespecified Analysis of the Pivotal Phase II Study ELM-2. 2022 ASH. Abstract#444.

3. Cheah CY, Bartlett NL, Assouline S, et al; Mosunetuzumab Retreatment Is Effective And Well-Tolerated In Patients With Relapsed Or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1124.

4. Morschhauser F, Bishton M, Eyre TA, et al. Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide Has a Manageable Safety Profile and Encouraging Activity in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib Study. ASH 2021 Oral 129.

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