日達仙，學(xué)名胸腺法新，是一種由胸腺分泌的多肽 類(lèi) 激 素，為1990年成立于美國加利福尼亞州的Biotech——SciClone的核心產(chǎn)品。胸腺法新普遍用于抗腫瘤、抗病毒的免疫調節，成為人們心中調節免疫力的有力藥物。在近年來(lái)抗擊新冠疫情的過(guò)程中更不乏胸腺法新的身影。2022年上海疫情爆發(fā)期間，上海市公共衛生臨床中心實(shí)施的治療方案中，針對輕癥和無(wú)癥狀，采取了“三素一肽”的方案，其中“一肽”即胸腺法新。

       如今，國家對新冠病毒感染實(shí)施“乙類(lèi)乙管”，我國防疫政策的工作重心也從“防感染”轉向“保健康、防重癥”，在此背景下，胸腺法新再次進(jìn)入公眾視野。

       胸腺法新：由胸腺分泌的多肽 類(lèi) 激 素

       胸腺法新是一種由胸腺分泌的多肽 類(lèi) 激 素。胸腺是人體重要的中樞免疫器官，T細胞在此處分化、成熟。胸腺還可以分泌多種肽 類(lèi) 激 素，使人體免疫功能正常進(jìn)行，胸腺法新就是其中之一。胸腺法新能夠促進(jìn)T細胞分化、發(fā)育，增加干擾素、白介素-2/3等淋巴因子的活性水平，因此可用于治療T淋巴細胞缺陷病、腫瘤、感染性疾病以及自身免疫性疾病等。

       除了胸腺法新外，胸腺作為機體重要的中樞免疫器官和內分泌器官，還分泌胸腺肽和胸腺五肽。胸腺肽注射液主要用于治療各種原發(fā)或繼發(fā)的T細胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各種細胞免疫功能低下的疾病及腫瘤的輔助治療等。

       目前，臨床上用的胸腺肽大多是從小牛或豬等動(dòng)物胸腺中提純而來(lái)的，所以含有其他小分子肽，容易引起不良反應，已被國家藥品不良反應監測中心多次通報。

       胸腺五肽由精氨酸、賴(lài)氨酸、天門(mén)冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，能夠誘導T細胞分化，促進(jìn)T淋巴細胞亞群發(fā)育、成熟和活化，起到調節和增強人體細胞免疫功能的作用。

       現階段，胸腺法新是臨床中應用最廣泛、依據最強的藥品之一。

       從抗感染性疾病到抗腫瘤輔助治療

       幾十年來(lái)，胸腺法新已被廣泛研究用于治療不同的感染性疾病以及腫瘤的輔助治療。

       ?胸腺法新在乙肝治療領(lǐng)域的應用

       慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性傳染病，可導致肝硬化和肝癌。目前雖然核苷類(lèi)抗病毒 藥物的出現，使得在臨床上能夠直接殺滅HBV，但是距離慢乙肝的治療目標——乙肝功能性治愈還有一段距離。乙肝功能性治愈是指完成有限療程治療后，血清HBsAg（乙型肝炎表面抗原）和HBV DNA 持續檢測不到、HBeAg（乙型肝炎E抗原）陰轉、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉換，肝 臟炎癥緩解和組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著(zhù)降低。

       研究表明，胸腺法新無(wú)論單藥治療還是聯(lián)合IFN-α（人α干擾素）或核苷類(lèi)似物治療，均可顯著(zhù)提高病毒學(xué)應答率，具有良好的安全性。基于這些證據，亞太肝 臟研究協(xié)會(huì )指南已將胸腺法新列為慢性乙型肝炎的一種治療方案。

       此外，在重型肝炎領(lǐng)域，胸腺法新也被用于治療慢加急性乙肝肝衰竭。胸腺法新在《肝衰竭診治指南（2018年版）》中受到明確推薦。

       ?胸腺法新在新冠治療領(lǐng)域的應用

       新冠疫情自爆發(fā)以來(lái)，對人類(lèi)的健康和生命安全構成嚴重威脅。研究發(fā)現，新冠重癥患者出現了細胞免疫反應受損和體液免疫反應增強等。近三年來(lái)，已有多項研究證明胸腺法新可降低重癥或危重癥新冠感染患者。對于輕癥新冠患者來(lái)說(shuō)，胸腺法新的早期使用可減少新冠感染者重癥發(fā)生率，縮短患者住院時(shí)間。

       2022年，發(fā)表在國際著(zhù)名期刊The Journal of Infectious Diseases（JID）上的一篇關(guān)于胸腺法新治療新冠患者的療效和安全性的研究表明，胸腺法新有助于對T細胞功能的恢復，進(jìn)而有助于患者康復。胸腺法新的治療可使尚未需要高流量氧療的那些低氧血癥和淋巴細胞減少癥的患者獲益，而且胸腺法新具有良好的安全性和耐受性。

       鑒于胸腺法新在新冠感染患者治療中的重要作用，其已被《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專(zhuān)家共識》、《重癥新型冠狀病毒肺炎管理專(zhuān)家推薦意見(jiàn)》、《型冠狀病毒肺炎重型 、危重型病例診療方案（試行第二版）》以及《2022版上海市新型冠狀病毒感染診治規范于分級診療流程》所推薦。

       ?胸腺法新在肝癌免疫治療中的應用

       原發(fā)性肝癌是我國常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位。研究發(fā)現，90%的肝癌是由潛在的慢性肝 臟炎癥、肝纖維化和/或肝硬化發(fā)展而來(lái)。潛在炎癥反應可導致肝細胞DNA損傷、內質(zhì)網(wǎng)應激和肝細胞壞死，進(jìn)而導致再生結節形成，最終導致肝癌。

       隨著(zhù)疾病從肝硬化進(jìn)展為肝細胞癌，各種免疫細胞的功能失調可導致免疫抑制。免疫抑制主要是由局部環(huán)境中調節性T細胞（Treg）分泌的細胞因子介導的，這些細胞因子可下調CD8+T細胞和NK細胞的功能以及細胞毒活性。

       胸腺法新作為免疫調節劑，已廣泛用于多個(gè)臨床領(lǐng)域，其既有免疫增強作用，又有免疫調節作用。在肝癌領(lǐng)域，胸腺法新可改善患者的預后。一項研究納入468例根治性切除后孤立性HBV相關(guān)的肝細胞癌患者，胸腺法新組患者接受胸腺法新輔助治療，對照組僅長(cháng)期隨訪(fǎng)。

       結果表明，胸腺法新組免疫應答較對照組顯著(zhù)提高（P<0.001）；胸腺法新組患者無(wú)復發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）均較對照組更優(yōu)；多因素分析顯示胸腺法新治療是OS和RFS的獨立預后因素。

       2021及2018版《中國肝癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）臨床實(shí)踐指南》、2021版《中華淋巴瘤指南共識》、2020版《中國胰 腺癌綜合診治指南》、2020版CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》等均對胸腺法新做了相關(guān)推薦。

       胸腺法新和賽生藥業(yè)

       胸腺法新原研藥為日達仙，由賽生藥業(yè)擁有。賽生藥業(yè)是一家擁有產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化集成平臺的生物制藥公司。其歷史可追溯至1990年5月，彼時(shí)于美國加利福尼亞成立SciClone，專(zhuān)注于藥品收購及開(kāi)發(fā)業(yè)務(wù)。1992年，SciClone于納斯達克上市；2017年，SciClone按照私有化計劃退市。

       日達仙是賽生藥業(yè)自有產(chǎn)品，1993年在新加坡首次面市，1996年進(jìn)入中國市場(chǎng)。進(jìn)入中國以后，日達仙成了一款每年在國內銷(xiāo)售額超10億元的“神藥”。除了乙肝、肝癌、新冠治療外，日達仙也可作為治療膿毒癥、胰 腺癌的藥物使用。

       2003年，非典爆發(fā)時(shí)期，日達仙更是大放異彩。2003年，賽生藥業(yè)全球銷(xiāo)售額為3173萬(wàn)美元，較2002年增長(cháng)了1463萬(wàn)美元。其中，88%的收入來(lái)自中國市場(chǎng)。非典之后，因為有著(zhù)增強免疫力的功效，日達仙在中國開(kāi)始崛起。一些腫瘤科也開(kāi)始使用日達仙作為輔助治療，有的醫生甚至用來(lái)預防感冒。

       由于日達仙卓越的造富能力，2015年開(kāi)始，其專(zhuān)利到期后，國內仿制藥企陸續布局，其中包括哈藥集團、揚子江藥業(yè)、瀚宇制藥、諾泰生物等。截至目前，國內共有17家企業(yè)擁有注射用胸腺法新生產(chǎn)批文。

       根據不完全統計，在中國可能有一半的癌癥患者出于“增強免疫力”的目的使用過(guò)日達仙。可見(jiàn)國人對于提高免疫力的追求，是認真的。

       人們對日達仙的強烈需求也引起了一些部門(mén)的重視。為了防止被濫用，一些省市的醫療機構將其納入重點(diǎn)監控目錄。如浙江省衛健委于2019年發(fā)布的《浙江省第一批重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄》中就將日達仙列于其中。

       盡管胸腺法新確有增強免疫力的功效，但也不可隨意使用，何況在一些適應癥的III期臨床研究中，胸腺法新并未得到理想的結果。

       主要參考資料：

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       3、Chen JF, Chen SR, Lei ZY,et al. Safety and efficacy of Thymosin Alpha 1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial. Hepatol Int. 2022 Aug;16(4):775-788.

       4、Zhang YH, Wang WY, Pang XC,et al. Thymosin-alpha 1 binds with ACE and downregulates the expression of ACE2 in human respiratory epithelia. Front Biosci (Landmark Ed). 2022 Feb 11;27(2):48.

       5、Sachdeva M, Chawla YK, Arora SK. Immunology of hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2015 Aug 18;7(17):2080-90.