加科思藥業(yè)于近日宣布，其自主研發(fā)的全球首 創(chuàng )新藥Aurora A（極光激酶A）抑制劑JAB-2485的I期臨床研究在美國完成晚期實(shí)體瘤患者首例給藥。
臨床前數據表明，JAB-2485在生化和細胞水平上具有高選擇性，JAB-2485對Aurora A的抑制活性比對Aurora B的抑制活性高一千多倍，有潛力使小細胞肺癌、三陰乳腺癌等腫瘤患者受益。作為一種高選擇性小分子Aurora A抑制劑，JAB-2485在細胞水平可以抑制Aurora A活性，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長(cháng)。
Aurora A也叫做極光激酶A，同時(shí)作用于MYC和Rb兩條信號通路，適用于治療Rb1基因缺失的腫瘤患者。Rb是一種抑癌基因，相當于細胞增殖過(guò)程中的“剎車(chē)”，當“剎車(chē)”發(fā)生突變后會(huì )失靈，造成細胞持續分裂，這就是癌癥的成因。當前，Aurora A研發(fā)進(jìn)展到哪一步了？Aurora激酶有什么功能？
細胞周期調控因子Aurora
Aurora激酶家族主要參與細胞有絲分裂的調控，其功能的喪失會(huì )影響細胞正常分裂，如影響胚胎發(fā)育的過(guò)程等。而如果這類(lèi)激酶表達過(guò)于活躍，則會(huì )引起細胞分裂失控，導致癌癥的發(fā)生。
Aurora激酶家族成員包括Aurora A、Aurora B和Aurora C，其中Aurora A/B在人體中廣泛表達，而Aurora C主要在睪丸組織中表達。Aurora-A和Aurora-B雖然在序列水平上有一定的相似性，但它們的定位和功能在很大程度上是不重疊的。
Aurora A是Aurora激酶家族的重要成員。它在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮重要作用，主要影響中心粒成熟、紡錘體形成等過(guò)程。Aurora A從細胞分裂的S期開(kāi)始定位于復制的中心粒，隨后被上游信號激活，啟動(dòng)細胞進(jìn)入有絲分裂，并在G2/M轉換階段達到表達量和活性最高。同時(shí)在有絲分裂末期，Aurora A會(huì )被降解，直至新一輪細胞分裂啟動(dòng)。
而在癌細胞中，Aurora A發(fā)生過(guò)表達或突變現象，而且Aurora A可以通過(guò)磷酸化調控多種起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等關(guān)鍵角色。Aurora A通過(guò)磷酸化Ser215和Ser315位點(diǎn)，抑制P53轉錄活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌種中被發(fā)現抑制BRAC2表達。雖然Aurora A在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中意義重大，但其抑制劑的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。
Aurora A抑制劑，進(jìn)展并不順利
多項研究已證明Aurora A的過(guò)度表達與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)。而Aurora A抑制劑能夠抑制腫瘤細胞的增殖、轉移等，已成為細胞周期領(lǐng)域抗腫瘤靶向藥物的研究熱點(diǎn)。
但是Aurora A抑制劑的研發(fā)并不順利，在過(guò)去十年，先后有20余個(gè)Aurora A激酶抑制劑由于QT間期延長(cháng)、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以臨床失敗而告終。目前全球尚無(wú)Aurora A激酶抑制劑獲批上市。
2008年，武田斥資88億美元，以53%的溢價(jià)將美國Millennium Pharmaceuticals公司收購，獲得其Aurora A抑制劑候選藥物——Alisertib。但是截至目前，武田研發(fā)管線(xiàn)中已不再更新這一項目信息。
后來(lái)研究者發(fā)現，在第一代Aurora A抑制劑研發(fā)中，研究者把目光聚焦在泛抑制劑領(lǐng)域，它們對Aurora A和B都有抑制作用，結果由于選擇性不高，副作用嚴重，往往伴隨著(zhù)嚴重的骨髓抑制毒 性。
于是，研究者們開(kāi)始轉向高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)。這類(lèi)高選擇性Aurora A抑制劑骨髓毒 性降低，選擇性較強。隨著(zhù)高選擇性Aurora A抑制劑的出現，這一賽道重新獲得資本熱捧。
全球在研Aurora A抑制劑
2018年，禮來(lái)以1.1億美元首付款和4.65億美元監管銷(xiāo)售里程金的方式收購AurKa Pharma公司，獲得其高選擇性Aurora A抑制劑AK01，這款藥物當時(shí)處于I期臨床階段，正在開(kāi)展與奧希替尼聯(lián)用治療EGFR突變晚期轉移性非鱗NSCLC的研究。目前，AK01正在開(kāi)展針對Rb缺失廣泛期小細胞肺癌、接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌療法治療后的轉移性乳腺癌、復發(fā)難治成神經(jīng)細胞瘤和其他實(shí)體瘤的臨床I期研究。
除禮來(lái)外，國內外一眾藥企也都投入到高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)中。
目前全球在研Aurora A抑制劑，根據公開(kāi)資料整理
ENMD-2076由Miikana Therapeutics研發(fā)，其作用機理為通過(guò)靶向Aurora A并抑制其活性，導致STAT3磷酸化水平下降，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞內趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達。
通過(guò)體外和小鼠模型實(shí)驗發(fā)現，ENMD-2076通過(guò)激活腫瘤細胞趨化因子CXCL10和CXCL11的基因表達和分泌，來(lái)吸引更多的、對腫瘤具有殺傷作用的CD8+T細胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，改變腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。
另外，ENMD-2076與PD-1抗體聯(lián)用，更有效抑制了三陰性乳腺癌在動(dòng)物模型中的生長(cháng)，提高了腫瘤免疫治療的響應率。
TT-00420是藥捷安康（南京）科技股份有限公司的核心產(chǎn)品，其通過(guò)抑制Aurora A和Aurora B以及參與血管生成的受體酪氨酸激酶表現出雙重機制抑制腫瘤的增殖。
TT-00420在I期臨床研究中展現了良好的安全性，目前已經(jīng)在全球開(kāi)展了多項腫瘤臨床試驗，試驗中心包括MD Anderson Cancer Center、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院等。2019年，TT-00420獲得了FDA授予的治療膽管癌的孤兒藥認證。
TAS119是由日本Taiho Pharmaceutical研發(fā)的一款高選擇性Aurora A抑制劑。 2020年6月，國內公司捷思英達宣布從Taiho引進(jìn)TAS-119在腫瘤領(lǐng)域的全球獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。目前，TAS-119已在美國和歐洲完成了兩項I期臨床研究。
WJ05129是由微境生物研發(fā)的一種Aurora A抑制劑。它與RB1基因缺失或失活具有合成致死的效果，可以用于治療小細胞肺癌和三陰乳腺癌等RB1 缺失或失活的惡性腫瘤。2020年，微境生物與君實(shí)生物簽訂了一份技術(shù)轉讓及合作協(xié)議，將包括WJ05129在內的4個(gè)藥物項目50%的權益轉讓給了君實(shí)生物。
作為新興的抗癌靶標，Aurora激酶引起了不少研究機構和企業(yè)的興趣。初代Aurora抑制劑大多是泛抑制劑，在療效和安全性上存在欠缺。如今開(kāi)發(fā)高選擇性的Aurora A抑制劑成為了Aurora激酶靶向藥物的研發(fā)趨勢。目前這一賽道尚無(wú)藥物獲批上市，布局企業(yè)不多。對于國內藥企來(lái)說(shuō)，或許這是一種差異化的臨床開(kāi)發(fā)策略。
參考來(lái)源：
1.Katsha, A., Belkhiri, A., Goff, L. et al. Aurora kinase A in gastrointestinal cancers: time to target. Mol Cancer 14, 106 (2015). https://doi.org/10.1186/s12943-015-0375-4.
2.Bavetsias V, Linardopoulos S. Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook. Front Oncol. 2015 Dec 21;5:278. doi: 10.3389/fonc.2015.00278. PMID: 26734566; PMCID: PMC4685048.
3.Sootome H, Miura A, Masuko N, Suzuki T, Uto Y, Hirai H. Aurora A Inhibitor TAS-119 Enhances Antitumor Efficacy of Taxanes In Vitro and In Vivo: Preclinical Studies as Guidance for Clinical Development and Trial Design. Mol Cancer Ther. 2020 Oct;19(10):1981-1991. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0036. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788206.
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7539775/.
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