2022年10月14日，黑龍江省藥品監督管理局官網(wǎng)發(fā)布了《黑龍江省藥品上市后場(chǎng)地變更實(shí)施辦法》（試行）（黑藥監規〔2022〕9號）及其政策解讀。筆者匯總分析了截至2022年10月14日的國內各省市局已發(fā)布的上市后場(chǎng)地變更配套相關(guān)政策，便于各地制藥人，尤其是注冊人了解和應用，本文示例不能涵蓋所有變更情形，僅供參考。

       一、上市后場(chǎng)地變更相關(guān)政策

       為方便制藥人，尤其是注冊人隨時(shí)方便查閱本省有關(guān)上市后場(chǎng)地變更管理政策，筆者匯總了截至2022年10月14日的配套政策清單，如有遺漏，歡迎大家補充。

       二、上市后場(chǎng)地變更常見(jiàn)熱點(diǎn)問(wèn)題

       為提高上市后場(chǎng)地變更研究申報質(zhì)量和效率，筆者梳理匯總了部分省局發(fā)布上市后場(chǎng)地變更審核中存在的典型熱點(diǎn)問(wèn)題，供MAH申報參考，常見(jiàn)相關(guān)熱點(diǎn)問(wèn)題如下：

       熱點(diǎn)問(wèn)題1：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的定義？藥品在同一個(gè)生產(chǎn)地址內由一個(gè)生產(chǎn)車(chē)間變更至另一車(chē)間，是否需要申報注冊事項變更？

       問(wèn)題解析：需要。根據國家藥監局2021年1月份發(fā)布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規定，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴建。目前藥品生產(chǎn)工藝信息表中藥品生產(chǎn)場(chǎng)地已經(jīng)具體到車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)，故藥品生產(chǎn)場(chǎng)地由一個(gè)生產(chǎn)車(chē)間變更（含增加）至另一車(chē)間，在同一車(chē)間內變更（含增加）生產(chǎn)線(xiàn)，車(chē)間（或生產(chǎn)線(xiàn)）的改建、擴建，均屬于變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的注冊事項，需要進(jìn)行相應的研究并申報。

       熱點(diǎn)問(wèn)題2：如何區別醫藥企業(yè)車(chē)間（或生產(chǎn)線(xiàn)）的改建和擴建

       問(wèn)題解析：醫藥企業(yè)車(chē)間（或生產(chǎn)線(xiàn)）的改建和擴建的術(shù)語(yǔ)一直是醫藥人士難以區分的，筆者檢索了各文獻，介紹《基本建設項目建設性質(zhì)分類(lèi)及代碼》關(guān)于這兩個(gè)概念的定義，便于大家理解。

       1) 擴建：現有企業(yè)在廠(chǎng)內或其他地點(diǎn)，為擴大原有產(chǎn)品生產(chǎn)能力(或效益)或增加新的產(chǎn)品生產(chǎn)能力，而增建主要生產(chǎn)車(chē)間(工程)、獨立生產(chǎn)線(xiàn)或總廠(chǎng)之下分廠(chǎng)的項目，事業(yè)或行政單位在原單位增建業(yè)務(wù)用房，如學(xué)校增建教學(xué)用房，醫院增建門(mén)診部、病房，行政機關(guān)增建辦公樓等的項目。擴建規模超過(guò)原規模三倍以上者應列入新建項目。

       2) 改建：現有企業(yè)、事業(yè)單位，對現有設施、工藝條件進(jìn)行技術(shù)改造或更新的項目。現有企業(yè)原有產(chǎn)品生產(chǎn)作業(yè)線(xiàn)由于各工序(車(chē)間)能力不平衡，為填平補齊充分發(fā)揮原有生產(chǎn)能力而增建或擴建一些附屬、輔助車(chē)間或非生產(chǎn)性工程，應作為改建項目。

       熱點(diǎn)問(wèn)題3：辦理"僅用于MAH變更"B證需要準備哪些材料？

       問(wèn)題解析：應按照國家藥監局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》有關(guān)事項的公告(2020年第47號)附件中"藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形"準備相關(guān)材料。提交在MAH變更完成后并通過(guò)符合性檢查方生產(chǎn)的承諾書(shū)，可免于提交轉出方所在地省級局出具的同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。

       熱點(diǎn)問(wèn)題4："僅限于MAH變更"品種上市前，MAH需要做哪些工作？

       問(wèn)題解析：藥品上市前應按照相關(guān)技術(shù)指導原則要求開(kāi)展相應研究工作，并按照相關(guān)規定提出上市前申請，經(jīng)批準后方可上市銷(xiāo)售，包括：

       1) 藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請。變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與原藥品一致，持有人應當確保能夠持續穩定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

       2) 對于長(cháng)期未生產(chǎn)品種，MAH應提出恢復生產(chǎn)核查申請。

       3) 對于未經(jīng)過(guò)處方工藝核查的基本藥物和注射劑品種，MAH應提出處方工藝核查申請。

       熱點(diǎn)問(wèn)題5：MAH在產(chǎn)品中整體變更生產(chǎn)地址，轉移品種涉及不同品種多種品規時(shí)，如何申請？

       問(wèn)題解析：MAH應按照相關(guān)技術(shù)指導原則要求，完成待轉移品種的研究和驗證工作。基于風(fēng)險原則提出申請，選擇同劑型中一個(gè)具有代表性的品種和規格按照藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更相關(guān)要求向藥品監督管理部門(mén)提出申請，獲批后不同品種多種品規可以整體變更生產(chǎn)地址。除代表性品種以外的品種規格產(chǎn)品在上市前仍應按照《藥品上市后變更管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導原則要求，申報生產(chǎn)地址變更，經(jīng)批準后方可上市銷(xiāo)售。

       熱點(diǎn)問(wèn)題6：在變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地時(shí)同時(shí)關(guān)聯(lián)其他藥品注冊管理事項變更情形，如何開(kāi)展？

       問(wèn)題解析：在變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，生產(chǎn)設備、原輔料及包材來(lái)源和種類(lèi)、生產(chǎn)環(huán)節技術(shù)參數、質(zhì)量標準等生產(chǎn)過(guò)程變更的，持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險程度，確定變更管理類(lèi)別，按照有關(guān)技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范進(jìn)行充分研究、評估和必要的驗證，按照審批權限，經(jīng)國家藥監局批準、省局備案后實(shí)施或報告。

       熱點(diǎn)問(wèn)題7：因持有人變更、藥品批準上市后長(cháng)期未生產(chǎn)或生產(chǎn)地址已廢止等因素，導致變更前的藥品質(zhì)量數據缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開(kāi)展藥品品種場(chǎng)地及制劑原料藥供應商變更前后質(zhì)量對比研究？

       問(wèn)題解析：MAH開(kāi)展質(zhì)量對比研究的目的是為了評估變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩定性是否具有一致性。若無(wú)變更前產(chǎn)品，首選采用原研產(chǎn)品或參比制劑，其次采用通過(guò)一致性評價(jià)的品種，最后可選擇市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，并經(jīng)藥品監督管理部門(mén)認可。若無(wú)法開(kāi)展對比研究，則應參考新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報。

       熱點(diǎn)問(wèn)題8：MAH上市后變更生產(chǎn)地址，哪些情形需要申請符合性檢查？

       問(wèn)題解析：一是藥品上市許可持人變更后，新持有人從未經(jīng)歷過(guò)符合性檢查，應申請符合性檢查；二是涉及的車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)未經(jīng)過(guò)GMP符合性檢查的，應申請符合性檢查；三是已經(jīng)過(guò)GMP符合性檢查的車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)發(fā)生改建、擴建的，應申請符合性檢查；四是其他需開(kāi)展上市前藥品GMP符合性檢查的。

       熱點(diǎn)問(wèn)題9：MAH變更后繼續委托藥品原持有人生產(chǎn)，并且受托企業(yè)在1年內接受過(guò)省局符合性檢查的情形。發(fā)生實(shí)際生產(chǎn)前如何辦理生產(chǎn)許可？藥品上市前是否需要申請符合性檢查？

       問(wèn)題解析：藥品上市前，受讓方應辦理藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址變更的許可，受托生產(chǎn)企業(yè)在持有人變更生產(chǎn)地址完成后，辦理MAH接受委托生產(chǎn)的許可。藥品上市前不需要申請符合性檢查。

       熱點(diǎn)問(wèn)題10：MAH變更后，藥品再注冊批準通知書(shū)上的生產(chǎn)地址如何與生產(chǎn)許可證上的地址相同？

       問(wèn)題解析：藥品再注冊周期為五年，再注冊批準通知書(shū)內容以申報時(shí)品種信息為準，在此期間如發(fā)生地址變更，可參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年第8號）第十四條：完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，持有人憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》提出申請，省局在藥品注冊備案變更系統中對持有人藥品注冊批準證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場(chǎng)地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

       熱點(diǎn)問(wèn)題11：企業(yè)申請生產(chǎn)場(chǎng)地變更，是否需要進(jìn)行修訂說(shuō)明書(shū)、包裝標簽的備案？已經(jīng)完成備案，未同時(shí)寫(xiě)明變更后說(shuō)明書(shū)、標簽的，如何處理？

       問(wèn)題解析：備案類(lèi)變更申報資料中涉及修訂后說(shuō)明書(shū)和標簽變更的，若已提交變更后文件及修訂說(shuō)明，無(wú)需重復備案。建議在備案表中備案的內容項下說(shuō)明說(shuō)明書(shū)和包裝標簽按規定修訂。原備案時(shí)未注明的，可按微小變更管理。

       熱點(diǎn)問(wèn)題12：集團內某制劑品種計劃申報持有人變更，持有人變更后再申報生產(chǎn)場(chǎng)地變更，請問(wèn)生產(chǎn)場(chǎng)地變更的研究驗證（如產(chǎn)品生產(chǎn)及穩定性研究）是否可以在申報持有人變更的過(guò)程中開(kāi)展？

       問(wèn)題解析：制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更的樣品生產(chǎn)等變更研究工作可以與持有人變更研究同步開(kāi)展，持有人應按照相關(guān)技術(shù)要求完成研究驗證工作，在持有人變更后申報生產(chǎn)場(chǎng)地變更備案。

       熱點(diǎn)問(wèn)題13：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更后，如何對藥品注冊批準證明性文件上有關(guān)信息進(jìn)行更新？

       問(wèn)題解析：制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更獲得批準后，申請人可登陸國家藥品監督管理局藥品業(yè)務(wù)應用系統，按照企業(yè)操作手冊境內備案生產(chǎn)企業(yè)及場(chǎng)地變更申請"要求，填寫(xiě)變更信息并提交；原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地變更獲得批準后，申請人按照技術(shù)指導原則的要求提出備案或報告，并及時(shí)在國家藥品監督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺更新變更信息。變更信息更新情況可到國家藥品管理局公眾信息網(wǎng)"境內生產(chǎn)藥品備案信息公示"欄查詢(xún)。

       參考文獻

       [1] 各省局藥品監督管理局網(wǎng)站、國家藥品監督管理局網(wǎng)站