10月8日，中國國家藥監局（NMPA）宣布批準華領(lǐng)醫藥的1類(lèi)新藥華堂寧（多格列艾汀片，Dorzagliatin）上市，適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       多格列艾汀是目前全球范圍內唯一一個(gè)在III期臨床研究中取得成功，并獲批上市的葡萄糖激酶激活劑類(lèi)（GKA）藥物，是名副其實(shí)的全球首 創(chuàng )新藥（First-in-Class，FIC）。

       目前糖尿病已成為僅次于癌癥跟心腦血管疾病的重大公共衛生問(wèn)題。我國糖尿病市場(chǎng)規模近700億，其中又以2型糖尿病（T2DM）為主，占所有患者的90%以上。因此，理論上說(shuō)，多格列艾汀市場(chǎng)潛力巨大。

       然而，資本市場(chǎng)對此并不買(mǎi)賬。與FIC藥物上市后公司股價(jià)大漲的常見(jiàn)劇本不同，多格列艾汀獲批上市后，華領(lǐng)醫藥股價(jià)經(jīng)歷了“過(guò)山車(chē)”。10月10日開(kāi)盤(pán)后，其股價(jià)一度漲超20%，但不久后掉頭往下，截至10日收盤(pán)，其股價(jià)跌幅達24.11%；次日繼續下跌，跌幅超過(guò)19%；10月12日開(kāi)盤(pán)短暫翻紅回漲，午后開(kāi)始下跌，截至收盤(pán)，其股價(jià)跌幅為4.56%。

       那么，華領(lǐng)醫藥股價(jià)為何如此不走尋常路？多格列艾汀為何沒(méi)受資本青睞？下面我們先從一種關(guān)鍵的葡萄糖激酶說(shuō)起。

       多格列艾汀--開(kāi)辟全新血糖調控概念

       多格列艾汀是一種口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向變構調節劑（GKA）。GK是葡萄糖代謝的一個(gè)關(guān)鍵酶，于1964年被發(fā)現。自發(fā)現以來(lái)，人們對GK作用機制的認識不斷深入，發(fā)現其主要通過(guò)感知葡萄糖濃度變化來(lái)調節多個(gè)調糖靶器官（如肝 臟、胰島、腸道、下丘腦等）的激素分泌，從而實(shí)現人體血糖的穩態(tài)平衡。

       但是，對于2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，由于對葡萄糖敏感性喪失，這使得患者中的GK"傳感器"無(wú)法正常地感受和傳遞葡萄糖水平，機體也就無(wú)法正確分泌控糖激素，導致血糖穩態(tài)無(wú)法維持，糖代謝紊亂。因而如果能夠恢復GK的調節功能，那么就有望從根源上解決2型糖尿病患者血糖問(wèn)題。

       GKA通過(guò)激活GK，產(chǎn)生葡萄糖濃度依賴(lài)性的調節效果，促進(jìn)患者的肝 臟葡萄糖轉化及胰島素分泌，并通過(guò)激活腸道GK調控GLP-1分泌而發(fā)揮多重降糖作用。正是這些機制研究為GKA藥物的產(chǎn)生奠定了科學(xué)基礎。

       而新藥研發(fā)并非那么容易，自2001年公開(kāi)GKA的藥理學(xué)基礎以來(lái)，相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)從未停止，迄今為止公布了100多項GKA專(zhuān)利，大多先行者已杳無(wú)音訊。

       多格列艾汀作為一款全球首 創(chuàng )GKA藥物，可恢復GK作為葡萄糖傳感器的功能，重置2型糖尿病患者的閾值，改善血糖敏感性，改善β細胞功能并降低胰島素抵抗，達到治療2型糖尿病的目的。

       多格列艾汀分子結構式（來(lái)源：Wikipedia）

       這一治療理念有望改變整個(gè)糖尿病的治療模式，開(kāi)辟全新的血糖調控概念。然而就是這么一款FIC藥物，上市后卻遭“見(jiàn)光死”，背后原因何在？

       臨床試驗存在"硬傷"，搶灘糖尿病市場(chǎng)存疑

       作為FIC藥物，多格列艾汀療效到底如何呢？國際頂級醫學(xué)期刊Nature Medicine同時(shí)刊發(fā)了兩項多格列艾汀的重要Ⅲ期注冊臨床研究結果--SEED（播種）研究和DAWN（黎明）研究。

       其中SEED研究評估了多格列艾汀單藥治療初治2型糖尿病患者的療效。前24周為安慰劑對照研究，受試者隨機接受多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開(kāi)放性藥物治療研究，所有患者均接受多格列艾汀治療。

       SEED研究主要和次要療效終點(diǎn)（來(lái)源：參考2）

       結果顯示，第24周時(shí)，治療組患者HbA1c相對基線(xiàn)（8.35%）降低了1.07%，安慰劑組下降了0.5%（基線(xiàn)8.37%），組間差異具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。24周HbA1c達標率為42.5%，顯著(zhù)高于安慰劑組（P<0.001）。第52周時(shí)，患者HbA1c仍保持持續穩定，顯示出良好的安全性和耐受性。

       達標率是指，根據2021美國糖尿病協(xié)會(huì )ADA發(fā)布的共識，糖尿病患者在停止降糖藥物治療至少3個(gè)月后，HbA1c維持小于6.5%。

       以上可知，雖然和安慰劑相比，多格列艾汀效果顯著(zhù)，但是42.5%的達標率，療效并不算出眾。

       另外，當前糖尿病藥物共有九大類(lèi)，其中口服藥物包括****、磺脲類(lèi)促泌劑、格列奈類(lèi)促泌劑、噻唑烷二酮(TZD)、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等；注射類(lèi)藥物包括GLP-1受體激動(dòng)劑和胰島素，它們單藥降糖效果如下。而多格列艾汀單藥治療組患者HbA1c降幅為1.07%，這一療效數據在眾多糖尿病治療藥物中，可能連中等都算不上。

       根據公開(kāi)資料整理

       在DAWN研究中，主要評估在****足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯(lián)合****治療的療效。

       DAWN研究主要和次要療效終點(diǎn)（來(lái)源：參考3）

       結果顯示，多格列艾汀聯(lián)合****治療組24周HbA1c相對基線(xiàn)降低1.02%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（P<0.0001）；24周HbA1c達標率44.4%, 顯著(zhù)高于安慰劑組10.7%（P<0.0001）。

       根據以上兩項III期臨床數據，可以看出多格列艾汀無(wú)論是單用還是聯(lián)合治療，臨床獲益均不夠突出。最為致命的一點(diǎn)，作為全球首 創(chuàng )新藥，單藥及聯(lián)合用藥都是安慰劑對照研究，這是最大的硬傷。多格列艾汀要挑戰2型糖尿病存量市場(chǎng)，并未與一線(xiàn)藥物****頭對頭比較，致使其商業(yè)化推廣缺乏說(shuō)服力。

       糖尿病市場(chǎng)格局復雜，新入局者難以分羹

       在過(guò)去的一個(gè)世紀里，磺脲類(lèi)藥物、α糖苷酶抑制劑、雙胍類(lèi)藥物、格列奈類(lèi)藥物、噻唑烷二酮類(lèi)藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、胰島素等一系列創(chuàng )新療法的出現，已經(jīng)讓糖尿病變成一種可管可控的慢性疾病。而且近年來(lái)，國家對一些用量大的降糖藥進(jìn)行了集采，從****到磺脲類(lèi)藥物，再到常見(jiàn)的格列奈類(lèi)降糖藥，甚至才進(jìn)入醫保不久的SGLT-2抑制劑，均已進(jìn)入集采名單。如今，胰島素也被納入集采名單，平均降幅達到47.67%，大大提高了患者可及性。

       因此在治療方案眾多的糖尿病賽道里，多格列艾汀僅憑并不算出色的臨床療效，分羹的難度可想而知。換句話(huà)說(shuō)，除了創(chuàng )新屬性外，其滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足需求的作用又有多少呢？

       反觀(guān)華領(lǐng)醫藥研發(fā)管線(xiàn)，共有9個(gè)在研項目，除了多格列艾汀單藥研發(fā)之外，管線(xiàn)中多個(gè)項目都是多格列艾汀與****、西格列汀、恩格列凈、吡格列酮、GLP-1、胰島素等的聯(lián)用試驗，而且大多處于臨床早期階段。

       華領(lǐng)醫藥研發(fā)管線(xiàn)（來(lái)自官網(wǎng)）

       華領(lǐng)醫藥這種管線(xiàn)單一的模式，在資本市場(chǎng)眼里是很有風(fēng)險的。因此，即便多格列艾汀作為全球FIC藥物獲批上市，依然挽救不了股價(jià)頹勢。

       去年7月2日，CDE曾發(fā)布《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"《原則》"），其中規定新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時(shí)，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無(wú)法說(shuō)明試驗藥物可滿(mǎn)足臨床中患者的實(shí)際需要，或無(wú)法證明該藥物對患者的價(jià)值。

       這一《原則》同樣適用于糖尿病領(lǐng)域，由于藥物眾多，患者可選擇空間大，在這一競爭激烈的市場(chǎng)，除非出現革命性療法，否則沒(méi)有太大增量空間。

       不管怎樣，華領(lǐng)醫藥堅守創(chuàng )新的精 神依然非常值得鼓勵！

       參考來(lái)源：

       1. Retrieved Oct 8 , 2022. From https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20221008173753169.html.

       2.Dorzagliatin in drug-na?ve patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.

       3.Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial.

       4. Lack of Durable Improvements in β-Cell Function Following Withdrawal of Pharmacological Interventions in Adults With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes.