為了進(jìn)一步加強對血液制品生產(chǎn)企業(yè)的監督管理，2022年9月15日，國家疫 苗檢查中心暨國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心官網(wǎng)發(fā)布《血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南》（征求意見(jiàn)稿），征求意見(jiàn)截止日期2022年9月30日。這是國內首部針對血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南，也是2019年12月1日起實(shí)施史上"最嚴"的《疫 苗管理法》和《藥品管理法》后，監管部門(mén)發(fā)布血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南，彌補了我國對血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查在法規層面和技術(shù)層面的不足，進(jìn)一步完善血液制品監管長(cháng)效機制。本文對《血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南》中主要內容進(jìn)行了分析。
一、血液制品監管法規政策演變
血液制品屬生物制品,是一種特殊藥品，關(guān)系人民群眾生命健康，是國家戰略性產(chǎn)品之一，據報道，自2001年起，我國不再批準新新的生物醫藥企業(yè)進(jìn)入血液制品行業(yè)，我國血液制品監管法規政策是一個(gè)從無(wú)到有、不斷完善、循序漸進(jìn)的過(guò)程，各階段政策法規摘錄見(jiàn)下表：
二、血液制品存在的主要問(wèn)題
血液制品系指以由健康人血漿為起始原料,經(jīng)血漿合并，分離純化等工藝制備的單一或復合型蛋白組分制品,如需制備特異性人免疫球蛋白,還需采用經(jīng)批準的人用疫 苗或免疫原對健康獻漿員進(jìn)行主動(dòng)免疫或特殊程序篩查經(jīng)自然感染愈后獲得免疫的獻漿者，采集/收集符合要求的高效價(jià)特免血漿用于特異性人免疫球蛋白的制備。血液制品臨床療效可靠且顯著(zhù)，但也存在著(zhù)一些潛在的不安全因素，特別是致病病毒的污染可能引起的不良后果，如人血可被污染并攜帶、進(jìn)而經(jīng)血傳播的病毒，主要有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）等幾種。目前人們特別關(guān)注的是HIV、HBV和HCV這三種病毒。因為在輸用未經(jīng)病毒滅活處理的血液制品中，這三種病毒的感染率特別高，且危害特別嚴重，病毒污染是血液制品生產(chǎn)現場(chǎng)檢查的重點(diǎn)內容，檢查要點(diǎn)梳理見(jiàn)本文第四部分?圖表。
三、病毒滅活和/或去除工藝
血液制品主要包括人血白蛋白、人免疫球蛋白類(lèi)制品、人凝血因子類(lèi)產(chǎn)品等三大類(lèi)產(chǎn)品。為確保血液制品的病毒安全性，各類(lèi)血液制品生產(chǎn)工藝中須組合可有效滅活脂包膜病毒和非脂包膜病毒的病毒滅活和/或去除工藝。
1、人血白蛋白生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介
人血白蛋白系由健康人血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準的其他分離法分離純化，并經(jīng)巴氏病毒滅活法加溫滅活病毒后制成。含適宜穩定劑，不含防腐劑和抗生素。經(jīng)典的人血白蛋白生產(chǎn)方法主要有Cohn6法和Kistler-Nitschman血漿蛋白分離改良法，基本分離步驟舉例如下:
2、人免疫球蛋白生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介
人免疫球蛋白系由健康人血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準的其他分離法分離純化，并經(jīng)病毒去除和滅活處理制成。含適宜穩定劑，不含防腐劑和抗生素。經(jīng)典的人免疫球蛋白生產(chǎn)方法主要有Cohn9法和Kistler-Nitschman血漿蛋白分離改良法，基本分離步驟舉例如下:
3、人凝血因子類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介
人凝血因子類(lèi)產(chǎn)品(如人凝血因子Ⅷ(FⅧ)、人凝血酶原復合物(PCC)、纖維蛋白原(FIB)、人凝血因子IX(FⅨ)、人凝血酶等多為血漿低微含量蛋白，在血漿中維持正常的凝血功能。人凝血因子Ⅷ：FⅧ大多采用冷沉淀作為起始原料，生產(chǎn)過(guò)程中應有特定的去除/滅活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，應采用多種方法聯(lián)合去除/滅活病毒。人凝血因子Ⅷ生產(chǎn)工藝步驟舉例如下:
人凝血酶原復合物：人凝血酶原復合物（PCC）主要由維生素K依賴(lài)性合成的、理化性質(zhì)相似的凝血酶原（FⅡ）、凝血酶轉化因子（FⅦ）、抗血友病乙型因子（FⅨ）和自身凝血酶原（FⅩ）等成分組成，大多采用層析法進(jìn)行制備，經(jīng)S/D病毒滅活后，再經(jīng)凝膠吸附去除有機溶劑/去污劑(S/D)，最后經(jīng)配制、除菌分裝凍干、干熱病毒滅活等工藝步驟制備而成。人凝血酶原復合物生產(chǎn)工藝步驟舉例如下:
人纖維蛋白原：人纖維蛋白原制備原料通常有FI沉淀和冷沉淀兩種，生產(chǎn)過(guò)程中應有特定的去除/滅活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一種或多種方法聯(lián)合去除/滅活病毒。人纖維蛋白原生產(chǎn)工藝步驟舉例如下:
四、血液制品--病毒去除/滅活相關(guān)生產(chǎn)現場(chǎng)檢查要點(diǎn)
血液制品應至少經(jīng)過(guò)一步病毒去除/滅活，病毒去除/滅活生產(chǎn)工藝應與產(chǎn)品注冊批準的要求一致，凝血因子類(lèi)產(chǎn)品應采用經(jīng)批準的方法去除和滅活脂包膜和非脂包胞病毒，且應按國藥監注[2002]160號《血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導原則》要求進(jìn)行驗證，血液制品去除／滅活病毒技術(shù)方法主要有巴斯德病毒滅活法、低pH孵放、納米膜過(guò)濾法、干熱病毒滅活，生產(chǎn)現場(chǎng)檢查要點(diǎn)梳理如下：
參考文獻
[1] http://www.cfdi.org.cn、《血液制品》,人民衛生出版社,2013.03
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