近年來，隨著公眾對藥品安全的日益關(guān)注，各國政府都高度關(guān)注藥物警戒體系的建立與完善，以便更好地保障公眾健康。為貫徹落實《中華人民共和國藥品管理法》關(guān)于建立藥物警戒制度的要求，規(guī)范藥品上市許可持有人藥物警戒主體責(zé)任，2021年5月13日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GVP），該規(guī)范于2021年12月1日起正式施行。本文梳理了臨床試驗期間藥物警戒法律法規(guī)體系和合規(guī)要點。個人觀點，不足之處，請?zhí)岢瞿囊庖?，共享知識。

       一、臨床試驗期間藥物警戒法律法規(guī)體系保障藥物安全

       2017年我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(簡稱ICH)之前，我國臨床試驗期間的藥物警戒在政策法規(guī)層面并沒有明確要求。為規(guī)范臨床試驗期間藥物警戒管理，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護(hù)臨床受試者的健康，國家藥監(jiān)機構(gòu)以現(xiàn)有國家頒布的政策法規(guī)為基礎(chǔ)，立足國內(nèi)藥品現(xiàn)狀，借鑒歐美日等發(fā)達(dá)國家/藥監(jiān)組織的先進(jìn)管理理念，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，陸續(xù)制定了一系列臨床試驗期間藥物警戒政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補充：

        《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》(2018年第10號)

       發(fā)布機構(gòu) 國家食品藥品監(jiān)管總局

       發(fā)布日期 2018/01/25

       實施日期 2018/05/01

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       總局在加入ICH后，首次公告我國適用ICH指導(dǎo)原則。決定適用5個ICH二級指導(dǎo)原則。明確要求，自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。

       《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/4/27

       實施日期 2018/4/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       依據(jù)ICH藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》，并明確要求：申請人獲準(zhǔn)開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，以及本標(biāo)準(zhǔn)和程序規(guī)定的其他情形，都應(yīng)按照本標(biāo)準(zhǔn)和程序在規(guī)定的時限內(nèi)向國家藥品審評機構(gòu)進(jìn)行快速報告。

       《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序》（2018年第50號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2018/7/27

       實施日期 2018/7/27

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       申請人在獲得首次臨床試驗許可后，應(yīng)定期向藥審中心提供藥物研發(fā)期間安全性更新報告，包括全球研發(fā)和上市狀況、正在進(jìn)行中和已完成的臨床試驗、新增的安全性結(jié)果、重大生產(chǎn)變更、整體安全性評估、重要風(fēng)險總結(jié)、獲益-風(fēng)險評估和下一年總體研究計劃等內(nèi)容。一般每年一次，于藥物臨床試驗許可后每滿一年后的二個月內(nèi)提交。藥審中心可以根據(jù)審查情況，要求申請人調(diào)整報告周期。逾期未提交的，申請人應(yīng)暫停藥物臨床試驗；對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒理研究提示重大安全性風(fēng)險信號，申請人應(yīng)按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個例）安全性報告。藥審中心可以根據(jù)審查需要，要求申請人修改臨床試驗方案，必要時暫停臨床試驗。

       《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2019/4/11

       實施日期 2019/4/11

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       該文件對《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》的反饋問題，包括但不限于快速報告的范圍、快速報告的時限、提交方式、關(guān)于購買第三方服務(wù)、Gateway賬戶申請及測試申請人之窗與XML格式文件、E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求、破盲與陽性對照藥、安慰劑報告問題、受理號填寫等方面的問題進(jìn)行了統(tǒng)一解釋和澄清。

       《藥品管理法》

       發(fā)布機構(gòu) 全國人大

       發(fā)布日期 2019/8/26

       實施日期 2019/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗期間，發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險的，臨床試驗申辦者應(yīng)當(dāng)及時調(diào)整臨床試驗方案、暫停或者終止臨床試驗，并向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門報告。必要時，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門可以責(zé)令調(diào)整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗”。

       關(guān)于適用《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》及《E2F示例》等國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告（2019年第88號）

       發(fā)布機構(gòu) 國家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2019/11/12

       實施日期 2019/11/12

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       ICH《E2F：研發(fā)期間安全性更新報告》指導(dǎo)原則大致可以分為三個主要部分：背景、目的、范圍等的介紹；一般原則；DSUR內(nèi)容指導(dǎo)。其中，DSUR內(nèi)容指導(dǎo)部分對DSUR文件的細(xì)節(jié)內(nèi)容做了具體規(guī)定和詳細(xì)說明，共20部分內(nèi)容；指導(dǎo)原則還給出了推薦的DSUR附件，共7部分內(nèi)容。

       《藥品注冊管理辦法》

       發(fā)布機構(gòu) 國家市場監(jiān)督管理總局

       發(fā)布日期 2020/3/30

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確了藥物臨床試驗期間藥物警戒相關(guān)要求，申辦者應(yīng)當(dāng)定期在藥品審評中心網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報告；對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時向藥品審評中心報告。根據(jù)安全性風(fēng)險嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風(fēng)險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗。

       《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年第57號）

       發(fā)布機構(gòu) NMPA&NHC

       發(fā)布日期 2020/4/26

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       自2020年7月1日起施行，明確規(guī)定除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的嚴(yán)重不良事件外，研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報告所有嚴(yán)重不良事件，隨后應(yīng)當(dāng)及時提供詳盡、書面的隨訪報告。嚴(yán)重不良事件報告和隨訪報告應(yīng)當(dāng)注明受試者在臨床試驗中的鑒認(rèn)代碼，而不是受試者的真實姓名、公民身份號碼和住址等身份信息。試驗方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的不良事件和實驗室異常值，應(yīng)當(dāng)按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告；涉及死亡事件的報告，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學(xué)報告；研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》（2020年第7號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確申請人應(yīng)按照ICH E2F《研發(fā)期間安全性更新報告》的要求準(zhǔn)備、撰寫和提交DSUR。DSUR的主要目的是藥品注冊申請人（以下簡稱申請人，也包括申辦者）對報告周期內(nèi)收集到的與藥物（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評估。

       《藥物臨床試驗登記與信息公示管理規(guī)范（試行）》（2020年第9號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       藥物臨床試驗信息更新后，申請人應(yīng)在二十個工作日內(nèi)提交更新信息。對于因安全性原因主動暫?；蛘呓K止臨床試驗的，申請人應(yīng)在十個工作日內(nèi)更新試驗狀態(tài)信息；責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床試驗的，藥審中心應(yīng)更新試驗狀態(tài)并立即予以公示。臨床試驗完成后，申請人應(yīng)在臨床試驗完成日期后十二個月內(nèi)在登記平臺登記臨床試驗結(jié)果信息；對于支持上市申請的注冊臨床試驗，建議在上市申請前完成臨床試驗結(jié)果信息登記（以發(fā)生時間較早者為準(zhǔn)）。

       《藥物臨床試驗期間安全信息評估與管理規(guī)范（試行）》（2020年第5號）

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2020/7/1

       實施日期 2020/7/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       重申臨床試驗期間，申請人應(yīng)提交SUSAR個例報告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行和DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行，如：

       1) 臨床試驗期間，申請人應(yīng)通過藥物警戒電子傳輸系統(tǒng)（PV系統(tǒng)）及時提交可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）個例報告，通過藥審中心網(wǎng)站按時提交研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告。

       2) SUSAR個例報告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息報告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行。

       3) DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。

       4) 臨床試驗期間發(fā)生臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申請人應(yīng)充分評估對受試者安全的影響。評估認(rèn)為不影響受試者安全的，應(yīng)在DSUR中報告；如果可能增加受試者安全性風(fēng)險的，應(yīng)當(dāng)提出補充申請。

       5) 藥物臨床試驗期間，申請人應(yīng)認(rèn)真履行藥物臨床試驗安全性風(fēng)險管理主體責(zé)任，對安全信息開展風(fēng)險監(jiān)測、識別、評估和控制，及時發(fā)現(xiàn)存在的安全性問題或者其它風(fēng)險，并及時采取風(fēng)險控制措施及風(fēng)險最小化措施，包括一般風(fēng)險管理措施（如修改臨床試驗方案等）、主動暫?；蛘呓K止臨床試驗。

       6) 申請人對安全信息評估認(rèn)為臨床試驗存在一定的安全性風(fēng)險的，應(yīng)采取一般的風(fēng)險控制措施，如修改臨床試驗方案、修改研究者手冊、修改知情同意書等。

       《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(2021年第65號)

       發(fā)布機構(gòu) 國家藥監(jiān)局

       發(fā)布日期 2021/5/13

       實施日期 2021/12/1

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       明確提出了藥物臨床試驗期間和上市后藥物警戒相關(guān)要求，藥品上市許可持有人和藥品注冊申請人應(yīng)按要求規(guī)范開展藥品全生命周期藥物警戒活動。

       《臨床安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（2.0版）》

       發(fā)布機構(gòu) CDE

       發(fā)布日期 2022/07/19

       實施日期 2022/07/19

       關(guān)于藥物警戒主要內(nèi)容

       2022年7月19日，CDE官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于公開征求《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（2.0版）》意見的通知，2.0版基本框架結(jié)構(gòu)共包含了34個問題，涉及藥物臨床試驗期間的快速報告范圍；快速報告時限；快速報告方式；快速報告主體、賬號管理及測試問題；其他問題五大方面。

       二、臨床試驗期間藥物警戒體系建立及運行合規(guī)要點

       公司需依據(jù)藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)原則，建立臨床試驗階段藥物警戒體系，開展藥物警戒活動，并在日常工作中逐步完善藥物警戒體系，一個完善的企業(yè)臨床試驗期間藥物警戒體系，常規(guī)的上市前藥物警戒合規(guī)要點包括以下活動：

       1、建立藥物警戒部門為藥物警戒活動的日常管理機構(gòu)。

       企業(yè)的藥物警戒組織結(jié)構(gòu)主要包括藥物安全委員會和藥物警戒部門。根據(jù)不同的企業(yè)規(guī)模架構(gòu)和發(fā)展階段，藥物警戒組織機構(gòu)可以有不同的模式，且進(jìn)行適時調(diào)整和更新，如創(chuàng)新型研發(fā)企業(yè)，研發(fā)階段藥物警戒體系只涉及臨床研究階段，可先考慮建立臨床階段的藥物警戒相關(guān)流程，招聘和培養(yǎng)PV人員等，逐步過渡到建立上市后。如是已上市和研發(fā)產(chǎn)品兼有的企業(yè)，可臨床試驗和上市后的工作流程中共性的部分制定統(tǒng)一的流程，對于各階段特有性的流程進(jìn)行單獨起草?；蛘咄耆紤]在臨床研究階段和上市后建立兩個藥物警戒體系。

       2、建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度

       建立藥物警戒相關(guān)信息收集和分析處理流程和制度，確保及時地對臨床試驗中收集到嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行收集、處理、隨訪、評價和分析，識別、確認(rèn)和評估臨床試驗期間研究藥物的安全性信號，將臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的可能影響受試者安全、可能影響臨床試驗實施、可能改變倫理委員會同意意見的問題，及時通知研究者和臨床試驗機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門，并采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施，保護(hù)受試者安全。

       3、向藥監(jiān)機構(gòu)等報告

       1) 快速報告SUSAR（非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)），在規(guī)定的時限內(nèi)向國家藥品審評機構(gòu)報告可疑的且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR），并遵守《藥品臨床試驗管理規(guī)范》的要求，將SUSAR快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會。必要時，對于其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息，也將盡快向國家藥品審評機構(gòu)報告，同時對每種情況做出科學(xué)的判斷。

       2) 定期報告DSUR（研發(fā)期間安全性更新報告）：申請人在獲準(zhǔn)開展臨床試驗后，應(yīng)當(dāng)定期向國家局藥品審評中心提交研發(fā)期間安全性更新報告。根據(jù)相應(yīng)法規(guī)要求，以及參考ICH-E2F指導(dǎo)原則準(zhǔn)備、撰寫和遞交研發(fā)階段安全性更新報告（DSUR）。

       4、持續(xù)的安全信息監(jiān)控

       包括但不限于信號檢測、更新研究者手冊以及與監(jiān)管機構(gòu)保持聯(lián)系等。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.nmpa.gov.cn、亦弘商學(xué)院“新藥臨床試驗期間藥物警戒和風(fēng)險控制研究”課題、生物類似藥-從研發(fā)到使用、藥物警戒、上市后研究及CDE培訓(xùn)課件