國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網顯示，南京北恒生物科技有限公司（簡稱北恒生物）自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T細胞注射液產品正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。CTA101是CDE批準的國內首 款"現(xiàn)貨型"UCAR-T（通用型CAR-T）細胞治療產品，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（R/R B-ALL）。
CTA101是北恒生物自主研發(fā)，具有獨立知識產權的CTA101細胞注射液。是國內首 個基于CRISPR基因編輯技術的免疫細胞治療產品，是國內第一個 UCAR-T創(chuàng)新藥。
開發(fā)通用型CAR-T（UCAR-T）的必要性
CAR-T療法全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，其主要原理是，從癌癥病人身上分離免疫T細胞，利用基因工程技術為T細胞引入一個能夠識別腫瘤細胞并同時激活T細胞的嵌合抗體，然后將擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。
CAR-T細胞療法在血液腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，目前全球已有7款產品上市。已上市的CAR-T產品均屬于自體細胞療法，即利用患者自身的T細胞來進行個體化治療，因此治療過程中存在一些困難和挑戰(zhàn)：較長的制備時間可能導致患者因疾病進展而無法回輸T細胞，增加治療風險；較高的制備失敗率以及部分患者T細胞水平過低也可能影響患者的治療結局；此外，個體化制備也導致目前CAR-T產品的價格相對昂貴。由于這些局限性，同種異體（Allogeneic）或現(xiàn)貨型（off-the-shelf）CAR-T細胞療法即UCAR-T成了目前重要的研究方向。
UCAR-T不需要依據患者進行相應修飾，而是直接將來源于非患者供體的T細胞進行工程化，以工業(yè)級的標準提前制備，用于大量的患者群體，做到通用化。
UCAR-T制備流程（圖片來源：BING）
相比自體CAR-T，UCAR-T具有抗腫瘤活性高、成本低和可及性高等優(yōu)勢。通用型免疫細胞治療無需配型，"現(xiàn)貨"存儲，即時使用，顯著降低病人治療周期，一位健康捐獻者可制備成百上千人份"現(xiàn)貨"，可顯著降低細胞治療成本。有望從根本上解決當前CAR-T治療成本高、時間久、生產難、個性化的困境，實現(xiàn)免疫細胞治療的可負擔性和可及性，被稱為細胞療法的下一代革命。因此，吸引了諸多公司加入這條新興賽道。
在全球UCAR-T技術開發(fā)隊伍中，已經涌現(xiàn)了一批代表企業(yè)：
Cellectis--UCAR-T19等
Cellectis公司開發(fā)了基于TALEN基因編輯技術的UCAR-T技術平臺，公司基于該平臺的UCAR-T產品一直處于該領域全球臨床進展的領 先水平，已有6款UCAR-T細胞療法獲批臨床（其中包括合作項目）：UCAR-T19、UCAR-T22、UCAR-TCS1、UCAR-T123、ALLO-501、ALLO-715。
Allogene--ALLO-501A
ALLO-501 是 Allogene 公司研發(fā)的抗 CD19 UCAR-T 治療藥物，可以識別 B 細胞（包括癌性 B 細胞）上表達的一種細胞表面蛋白 CD19。2021 ASCO 上公布了ALPHA2研究結果，這是一項針對ALLO-501A 開展的單臂、開放標簽、II期研究，用于復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤治療。
截止 2021 年 1 月 15 日，共入組了 11 例患者。結果顯示，最常見的 AE 是貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少 (73%)；和淋巴細胞減少癥（64%）。沒有報告 GVHD（移植物抗宿主病） 或 ICANS（神經**綜合征）。
CRISPR Therapeutics--CTX110
CTX110是一款利用CRISPR基因編輯技術改造的UCAR-T細胞療法，將靶向CD19抗原的嵌合抗原受體定位敲入細胞的天然T細胞受體位點，同時使用CRISPR技術消除TCR，防止移植物抗宿主病（GvHD）的產生。針對UCAR-T細胞難以在患者體內長時間留存的問題，CRISPR Therapeutics使用CRISPR消除了在CAR-T細胞表面表達的MHC I，降低患者自身T細胞對CAR-T細胞的排斥。
在I期臨床試驗CARBON中，總計26例大B細胞淋巴瘤患者接受了CTX110的治療，隨訪至少28天。試驗結果顯示，在接受劑量超過10^8個細胞的CTX110治療的患者中，基于意向治療分析的總緩解率為58%，完全緩解率為38%。接受治療6個月后，完全緩解率為21%，最長的緩解持續(xù)時間超過18個月，這顯示了CTX110具有持久的緩解潛力。同時，數據顯示各類型患者均有應答，包括難治性患者、巨大腫塊患者或既往自體干細胞移植后疾病進展患者。
Precision BioSciences--PBCAR0191
PBCAR0191是Precision BioSciences基于專有的ARCUS?基因組編輯平臺研發(fā)的一種抗CD19 UCAR-T 細胞療法。在2021年ASCO 年會上報告了 PBCAR0191治療非霍奇金淋巴瘤（NHL） 隊列的結果。
在 CAR-T 細胞治療前接受強化高劑量淋巴清除方案的 9 例NHL患者中，ORR達到 89%，其中 7 例患者 (78%) 在輸注后第 28 天達到完全緩解。此外，隊列中未出現(xiàn) GVHD 病例。
國外在通用CAR-T領域起步較早，但在當前國內CAR-T細胞療法蓬勃發(fā)展的背景下，也涌現(xiàn)出了為數不多的UCAR-T玩家，除了前面提到的北恒生物外，還有亙喜生物、邦耀生物、茂行生物、隆耀生物等。
目前，自體CAR-T技術已經相對成熟，但對于其面臨局限和挑戰(zhàn)，UCAR-T療法被寄予了厚望，成為了當細胞療法研究的一個熱門方向，同時也是未來細胞治療發(fā)展的重點方向。
但通用CAR-T細胞的制備技術相對復雜，技術壁壘也相對較高。另外，其安全性也一直是研發(fā)界關注的焦點，目前通用CAR-T最 大的挑戰(zhàn)還是在于要克服GVHD和受體對異基因T細胞的排斥反應，另外，在眾多通用CAR-T細胞中應用的創(chuàng)新基因編輯技術也還需要更多的研究和理論來支持。
參考：
1.https://www.biospace.com/article/releases/cellectis-presents-first-preclinical-data-on-ucartmeso-an-allogeneic-car-t-cell-product-candidate-targeting-mesothelin-to-treat-solid-tumors-at-the-annual-meeting-of-the-society-for-immunotherapy-of-cancer/.
2.Bijal S, et al. Abstract 7516. Presented at: ASCO Annual Meeting (virtual meeting); June 4-8, 2021.
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