5月5日，施維雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，FDA已接受該公司為Tibsovo（Ivosidenib）遞交的補充新藥申請（sNDA）。作為治療攜帶異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的經(jīng)治膽管癌患者的潛在療法，這一申請同時(shí)被FDA授予優(yōu)先審評資格，獲批在即。
IDH1是膽管癌的一大明星基因，在肝內膽管癌患者的突變概率為13%。Tibsovo（Ivosidenib）是一款靶向IDH1突變的口服、強效抑制劑。此次優(yōu)先審批主要基于國際隨機III期ClarIDHy的研究結果。
ClarlDHy試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，該實(shí)驗納入了既往接受過(guò)1-2次全身性治療，但是存在疾病持續進(jìn)展的187例膽管癌患者（都攜帶IDH1基因突變）。這些案例以2：1的比例隨機分為兩組：Tibsovo治療組（n=126）：患者每天口服500mg；安慰劑治療組（n=61）：患者每天口服安慰劑。
試驗結果顯示，與安慰劑組相比，Tibsovo治療組達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低至63%。此外，Tibsovo也改善了患者的總生存期（OS），Tibsovo治療組中位OS為10.3個(gè)月，安慰劑組中位OS為7.5個(gè)月。由于按臨床試驗方案規定，隨機分配到安慰劑組的患者可隨疾病進(jìn)展轉入治療組，安慰劑組中有很高比例（70.5%）的患者轉入治療組，因此OS差異未達到統計學(xué)顯著(zhù)標準。
目前，Ivosidenib已作為IDH1突變型膽管癌二線(xiàn)治療的一個(gè)選擇被納入NCCN指南。
FGFR（成纖維細胞生長(cháng)因子及其受體）是膽管癌的另一大靶點(diǎn)。它可以調節細胞的存活和增殖，介導關(guān)鍵的生理功能。FGFR信號通路異常與多種腫瘤的發(fā)展、抗癌治療的耐藥產(chǎn)生等有關(guān)聯(lián)。其中FGFR2常見(jiàn)于膽管癌，目前已有靶向藥物獲批和臨床在研，下面我們就來(lái)看一下這些靶向治療的新進(jìn)展吧??
Futibatinib
（TAS-120）
Futibatinib是一款在研的、口服、強效、選擇性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制劑。4月初，FDA曾授予FGFR抑制劑futibatinib突破性治療稱(chēng)號，用于治療先前治療過(guò)的具有FGFR2基因重排（包括融合）的局部晚期或轉移性膽管癌。該資格認定是基于II期FOENIX-CCA2試驗（NCT02052778）的結果（在前不久舉行的2021AACR會(huì )議上公布了詳細數據）。
該項研究共納入103例具有FGFR2融合/重排的，在接受包括吉西他濱、順鉑在內的≥1線(xiàn)系統治療后出現疾病進(jìn)展的肝內膽管癌患者。所有患者接受口服futibatinib 20mg，每日一次。研究主要終點(diǎn)為獨立影像學(xué)委員會(huì )（ICR）評估的ORR；次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時(shí)間（DoR）、PFS和安全性。
研究結果顯示
所有患者的整體ORR為41.7%，DCR為82.5%，mDOR為9.7個(gè)月，mTTP為2.5個(gè)月，mPFS為9個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別66%和40%。
mOS為21.7個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別88%和72%，數據尚未成熟，仍需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)。
綜上所述，FOENIX-CCA2研究達到了主要終點(diǎn)。
Derazantinib
(ARQ-087)
Derazantinib是一款在研口服小分子FGFR抑制劑，對FGFR1、2和3具有較強的活性。Derazantinib已獲得美國和歐盟用于治療膽管癌的孤兒藥資格認定。
在一項單臂Ⅱ期研究中，共納入44例肝內膽管癌患者，非隨機分為三組，FGFR2融合組(N=29)、FGFR突變/擴增組(N=6)和無(wú)FGFR基因異常組(N=9)。
研究結果顯示
FGFR2融合組、FGFR突變/擴增組的ORR分別為21%和0%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴增組的DCR分別為83%和67%，沒(méi)有FGFR2異常的患者的DCR為22%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴增組的mPFS分別為5.7和6.7個(gè)月。
這項研究結果證實(shí)了Derazantinib作為單一療法治療具有多種FGFR2基因變異的膽管癌患者，具有廣闊的潛力。
Infigratinib
（BGJ398）
Infigratinib是一種選擇性口服FGFR1~FGFR3抑制劑。
在2021年胃腸道癌癥研討會(huì )上公布了其II期試驗結果，研究招募了140例不可切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者，這些患者都是對吉西他濱為基礎的化療不耐受或疾病進(jìn)展患者。
研究結果顯示
在108例可評估患者中，客觀(guān)緩解率為23.1%，包括1例完全緩解，24例部分緩解，66例患者疾病穩定和11例患者疾病進(jìn)展。疾病控制率為84.3%，中位緩解持續時(shí)間為5個(gè)月。
從以上研究結果可以看出，Infigratinib在晚期難治性膽管癌患者中具有良好的抗癌活性。目前，Infigratinib已獲得FDA授予的膽管癌孤兒藥資格。
除了上述藥物在膽管癌治療中的進(jìn)展，還有其他靶向藥物的研究也在不斷深入，我們也期待在膽管癌的靶向治療領(lǐng)域能有更多的靶點(diǎn)被納入研究，為患者帶來(lái)更多獲益可能。
參考：
1.Servier Announces FDA Filing Acceptance and Priority Review for TIBSOVO? (ivosidenib tablets) in IDH1-mutated Cholangiocarcinoma. Retrieved May 5, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/servier-announces-fda-filing-acceptance-and-priority-review-for-tibsovo-ivosidenib-tablets-in-idh1-mutated-cholangiocarcinoma-301283821.html;
2.https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-cholangiocarcinoma-treatment-futibatinib;
3.https://www.onclive.com/view/infigratinib-shows-promising-anticancer-activity-in-chemo-refractory-fgfr2-cholangiocarcinoma.
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