近日，CDE官網(wǎng)顯示，珅諾基醫藥/康而福藥業(yè)1.2類(lèi)創(chuàng )新中藥「阿可拉定軟膠囊」的上市申請擬納入優(yōu)先審評，擬定適應癥為既往未接受過(guò)全身系統性治療的不可切除的肝細胞癌。
阿可拉定是具有自主知識產(chǎn)權的天然藥物1類(lèi)原創(chuàng )藥物，主要成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)。淫羊藿苷元，別名為脫水淫羊藿素，是類(lèi)黃酮類(lèi)化合物，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，主要以淫羊藿苷為原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相結合法及化學(xué)合成法制備。
阿可拉定是多靶點(diǎn)的免疫調節小分子，主要通過(guò)IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信號通路發(fā)揮作用，抑制腫瘤細胞增殖，降低細胞活力，誘導腫瘤細胞大量凋亡。同時(shí)，阿可拉定還具有免疫調節功能，能誘導免疫抑制細胞分化，降低免疫抑制水平。
此外，研究發(fā)現阿可拉定可直接作用于NF-kB信號通路中的IKKα、IKKβ, 干預IKK激酶復合物的生成，抑制NF-kB從細胞質(zhì)向細胞核遷移，從而下調免疫檢查點(diǎn)配體分子PD-L1的表達。NF-kB是細胞凋亡、抗炎癥、抗感染等生物免疫反應的最重要信號傳導通路的關(guān)鍵因子，其活化和遷移受到IKK等復雜分子精細化的調節。該發(fā)現為進(jìn)一步研究阿可拉定的抗炎和免疫調節信號通路、抗腫瘤作用的機制和聯(lián)合用藥提供了重要的分子生物學(xué)依據，有望為發(fā)揮阿可拉定獨特的免疫調節和聯(lián)合治療腫瘤患者的臨床研究提供更多創(chuàng )新思路及選擇方案。
肝細胞癌在我國是高發(fā)常見(jiàn)的惡性腫瘤，據統計每年新發(fā)病例約46.6萬(wàn)，病死人數高達42.2萬(wàn)，嚴重威脅人民生命和健康。而且，我國肝細胞癌與歐美國家的在多方面明顯不同，具有高度的異質(zhì)性，大多數與乙型肝炎病毒感染密切相關(guān)。而且患者初診時(shí)常常處于中晚期，失去外科手術(shù)機會(huì )，治療棘手，預后惡劣，生存期短，這主要因為患者病情復雜，往往存在有基礎肝病（包括肝炎、肝硬化、肝功能障礙及相關(guān)并發(fā)癥）和免疫功能異常等狀況。
近些年來(lái)，研發(fā)上市的分子靶向藥物、系統化療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑改善了部分晚期肝細胞癌患者的生存，但仍有相當一部分的患者由于體質(zhì)、肝功能及病情較晩較重等多種原因，不適合釆用現有的靶向治療、系統化療及免疫治療，缺乏標準的一線(xiàn)治療方案和藥物，存在著(zhù)巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。
阿可拉定的上市是基于其對比華蟾素一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌患者的前瞻性、隨機對照、雙盲雙模擬、全國多中心注冊III期臨床研究的積極結果。該研究由著(zhù)名腫瘤專(zhuān)家中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院孫燕院士和南京中醫藥大學(xué)附屬八一醫院秦叔逵共同牽頭，采用復合生物標志物適應性富集設計，在全國28家研究中心展開(kāi)。
2021年1月，盛諾基醫藥宣布該研究在2020年12月30日期中分析時(shí)，由獨立數據監查委員會(huì )（IDMC）判定晚期患者富集人群達到了預設的主要研究終點(diǎn)。阿可拉定顯著(zhù)改善身體狀況差的乙肝病毒相關(guān)晚期肝細胞癌患者的總生存期，且安全性良好。值得一提的是，該研究結果成功入選2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )。
此外，阿可拉定對比索拉非尼一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性晚期肝細胞癌受試者的有效性與安全性的多中心隨機開(kāi)放性Ⅲ期臨床試驗也在進(jìn)行中。
除了阿可拉定，目前國內還有多款在研一線(xiàn)治療肝細胞癌的新藥或新藥組合，如多納非尼、CPU-118、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類(lèi)似物（達攸同）。
? 多納非尼是澤璟制藥開(kāi)發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類(lèi)小分子抗腫瘤藥物。臨床前藥理研究證實(shí)，多納非尼可以同時(shí)抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。目前，多納非尼治療晚期肝細胞的上市申請已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評資格。而多納非尼的上市申請主要是基于其一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的開(kāi)放、隨機、平行 對照、多中心 Ⅱ/Ⅲ 期臨床研究（試驗代號 ZGDH3）的結果。2021年1月，澤璟制藥宣布該研究達到預設的主要終點(diǎn)以及安全性結果。在未接受過(guò)系統治療的不可手術(shù)或轉移性晚期肝細胞癌患者中，多納非尼治療組的中位總生存期（mOS）顯著(zhù)優(yōu)于對照藥物索拉非尼治療組，達到統計學(xué)上差異顯著(zhù)性且具有臨床意義的延長(cháng)。
? CPU-118是中國藥科大學(xué)郭青龍教授團隊，歷時(shí)10年研發(fā)出的小分子創(chuàng )新藥物，是中藥黃岑的有效活性單體，由化學(xué)全合成方法制備而得。初步機制研究表明，CPU-118能靶向甲胎蛋白AFP，抑制肝癌細胞中AFP的表達及其與抑癌蛋白PTEN的結合，從而誘導肝癌細胞凋亡。2020年8月，CPU-118在國內獲批臨床，擬用于治療晚期肝癌。
? 2020年9月，信達生物宣布其PD-1單抗信迪利單抗聯(lián)合達攸同（貝伐珠單抗類(lèi)似物）對比索拉非尼一線(xiàn)治療晚期肝癌的臨床試驗ORIENT-32達到主要終點(diǎn)。該研究是全球首 個(gè)達到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期以HBV相關(guān)肝癌為主要人群的一線(xiàn)治療隨機、開(kāi)放、多中心III期研究，數據顯示：信迪利單抗+達攸同組的中位OS明顯長(cháng)于索拉非尼組（NE vs.10.4個(gè)月，P<0.0001），降低43%的死亡風(fēng)險；信迪利單抗+達攸同組的中位PFS顯著(zhù)改善（4.5 vs 2.8個(gè)月，P<0.0001），降低43.5%的進(jìn)展風(fēng)險。而且在所有相關(guān)亞組中，信迪利單抗+達攸同的OS和PFS都優(yōu)于索拉非尼。目前，信迪利單抗聯(lián)合達攸同治療肝細胞的上市申請已被CDE受理，且被納入優(yōu)先審評程序，相關(guān)受理號為CXSS2100009 。
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