近日，北京盛諾基醫藥科技股份有限公司公布了旗下核心產(chǎn)品阿可拉定（Icaritin，圖一）臨床研究最新進(jìn)展，該藥物對比華蟾素一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌患者的有效性、安全性的前瞻性、隨機對照、雙盲雙模擬、全國多中心的臨床III期試驗達到了主要終點(diǎn)，顯示阿可拉定上市指日可待。
圖一 阿可拉定（Icaritin）結構式
阿可拉定主成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)，為類(lèi)黃酮類(lèi)化合物，別名為脫水淫羊藿素，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，但含量很低。目前，淫羊藿苷元主要以淫羊藿苷為原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相結合法及化學(xué)合成法制備。
作為中藥提取物，阿可拉定是我國原創(chuàng )新藥。目前，該藥物已經(jīng)被證實(shí)的藥理活性包括：
a. 雌激素樣作用；
b. 調節免疫作用；
c. 促細胞分化作用；
d. 神經(jīng)保護作用；
e. 骨保護作用；
f. 壯陽(yáng)作用；
g. 抗肝損傷及肝纖維化作用；
h. 抗異常增生作用；
i. 抗腫瘤作用；
j. 降血糖作用。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占肝原發(fā)性腫瘤九成，具有高發(fā)病率、高致死率的特點(diǎn)，是全球性人類(lèi)重大疾病。研究顯示，阿可拉定在人肝細胞癌細胞系中具有抑制腫瘤生長(cháng)、抑制腫瘤細胞活力、誘導細胞凋亡等作用，是潛在的小分子靶向藥物。
在抗肝癌作用機制上，阿可拉定主要是通過(guò)IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信號通路發(fā)揮作用，抑制腫瘤細胞增殖，降低細胞活力，誘導腫瘤細胞大量凋亡；此外，阿可拉定還具有免疫調節功能，能誘導免疫抑制細胞分化，降低免疫抑制水平。研究證明，超六成肝癌患者顯示STAT3高度激活，STAT3激活同時(shí)預示著(zhù)肝細胞癌較高的惡性程度。利用肝細胞特異性敲除STAT3小鼠研究二甲基亞硝胺誘導肝細胞癌模型的研究結果顯示：肝細胞特異性敲除STAT3小鼠的肝細胞癌發(fā)生率比對照組低6倍，并且腫瘤體積較小，說(shuō)明STAT3與肝細胞癌細胞增殖存活密切相關(guān)。阿可拉定可作用于STAT3相關(guān)通路，也正是其抗肝癌的關(guān)鍵所在。
此外，阿可拉定還被用于黑色素瘤、T淋巴細胞瘤、腎細胞癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內膜癌等多種腫瘤疾病的治療。其作用機理如圖二所示，具體來(lái)說(shuō)：抗黑色素瘤主要通路為IL-6/JAK/STAT3；抗T淋巴細胞瘤主要通路為JAK/STAT3和PI3K/AKT通路；抗腎細胞癌主要通路為JAK/STAT3；抗乳腺癌主要通路為MAPK/ERK；抗前列腺癌主要靶點(diǎn)為Androgen Receptor（AR）Signal；抗子宮內膜癌主要通路為MAPK/ERK。
圖二 阿可拉定抗腫瘤主要調控的信號通路
據悉，此次阿可拉定針對肝癌的三期臨床研究是經(jīng)我國藥品監督管理局（NMPA）批準，由中國工程院院士孫燕和南京中醫藥大學(xué)附屬八一醫院秦叔逵共同牽頭，組織了全國28家研究中心聯(lián)合開(kāi)展。該臨床實(shí)驗采用了復合生物標志物適應性富集設計，目前已經(jīng)入組晚期肝細胞癌共280余例。現有結果顯示，阿可拉定主要療效終點(diǎn)總生存（OS）期達到了預設的優(yōu)效界值，與對照組相比具有顯著(zhù)的生存優(yōu)勢，且安全性和耐受性良好。
總的來(lái)說(shuō)，阿可拉定臨床前、臨床研究得到了國家"十一五"、"十二五"重大專(zhuān)項的大力支持。基于現有積極的臨床數據，其上市只是時(shí)間問(wèn)題，讓我們共同期待。
參考文獻：
1.Advance on the structural modification and activities of icaritin derivative，2020；
2.Preparation Method and Pharmacological Activity of Anhydroicaritin，2015；
3.阿可拉定治療肝細胞癌及其他腫瘤的機制，2016；
4.北京盛諾基醫藥科技股份有限公司官網(wǎng)。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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