日前，渤健重磅多發(fā)性硬化藥物「富馬酸二甲酯腸溶膠囊」已于近日在國內取得批準文件。
富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，Tecfidera）是渤健多發(fā)性硬化市場(chǎng)銷(xiāo)售額最高的一款藥物，它最初是一種抑菌防霉的工業(yè)原料，后被Fumapharm AG公司開(kāi)發(fā)用于臨床，2003年渤健從Fumapharm AG公司獲得富馬酸二甲酯全球范圍內的獨家專(zhuān)有權。2006年渤健通過(guò)以2.2億美元的價(jià)格收購Fumapharm AG公司，獲得后者的富馬酸二甲酯（BG-12）和FUMADERM®（一種含富馬酸酯的口服腸溶片，1994年在德國被批準用于治療中度至重度尋常型銀屑病）。
2013年3月，Tecfidera在美國被批準用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化（MS），2014年1月又在歐洲獲批。根據渤健2019年底發(fā)布的新聞稿，Tecfidera已在69個(gè)國家/地區獲得批準，已有41.5萬(wàn)例患者接受了臨床試驗或處方治療。
然而，目前Tecfidera治療MS的作用機制尚不完全明確。據文獻報道，富馬酸二甲酯（DMF）和代謝物富馬酸單甲酯（MMF）在動(dòng)物和人體內、外能激活核因子相關(guān)因子2（NRF2）途徑，從而減輕活性氧對細胞的損害。Nrf2屬于Cap-n-collar (CNC)調節蛋白家族，是一種含有亮氨酸基本結構的轉錄因子，它及其信號通路與自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。
據渤健財報，Tecfidera已為其創(chuàng )造了281.53億美元的收入。隨著(zhù)專(zhuān)利懸崖以及競品的出現，Tecfidera 2020年銷(xiāo)售額已開(kāi)始出現下滑。值得一提的是，Tecfidera自2017年到2019年連續三年穩居全球MS藥物銷(xiāo)售額排行榜榜首，但在2020年排名下滑，落后于羅氏的Ocrevus（奧瑞珠單抗，2020年銷(xiāo)售額達43.26億瑞士法郎）。
不過(guò)，目前渤健已經(jīng)推出了Tecfidera的升級版本Vumerity,它是富馬酸單甲酯（MMF）前藥，可在體內快速轉化為MMF，具有更好的胃腸道耐受性和安全性，已于2019年10月在美國獲批，2020年銷(xiāo)售額達0.64億美元。
在國內，Tecfidera的上市申請于2020年2月被CDE受理（相關(guān)受理號為JXHS2000013/14），隨后又被納入優(yōu)先審評范圍。2020年11月，該藥被CDE納入《第三批臨床急需境外新藥名單》。時(shí)隔一年兩個(gè)月，Tecfidera在國內正式獲批。
Tecfidera火速在國內獲批是因為NMPA參考了其全球關(guān)鍵性三期研究DEFINE 和CONFIRM的數據。這兩項研究共入組2600多名患者，其中DEFINE研究結果顯示：使用兩年時(shí)，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著(zhù)降低53%的年復發(fā)率（ARR）（P<0.001）及38%的殘疾進(jìn)展風(fēng)險（P=0.005）。CONFIRM 研究結果顯示：使用兩年時(shí)，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯（每日兩次）顯著(zhù)降低34%的年復發(fā)率（ARR）（p = 0.0020）。
富馬酸二甲酯入局，國內MS市場(chǎng)或將動(dòng)蕩
多發(fā)性硬化（MS）是一種嚴重、終身、進(jìn)行性、致殘性中樞神經(jīng)系統脫髓鞘疾病，主要表現為肌肉無(wú)力、疲勞、疼痛、認知障礙和視覺(jué)問(wèn)題，已成為非外傷致殘的主要原因。患者由于身體逐漸硬化，被稱(chēng)為"木偶人"。該病好發(fā)于20-40歲青壯年，據統計全球約2000多萬(wàn)MS患者，其中女性約占2/3。2018 年 5 月，MS 被列入國家衛生健康委員會(huì )等五部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》，
根據病程，MS分為四型，即復發(fā)緩解型（RRMS 約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 約占10%）和進(jìn)展復發(fā)型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標準治療方案。
DMT通過(guò)抑制或調節免疫功能來(lái)改變MS進(jìn)程，主要在MS的復發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復發(fā)率，減少MRI 損傷的累積，穩定、延緩并適度改善殘疾狀況。目前，全球已經(jīng)批準20多種DMT藥物，如干擾素、特立氟胺、芬戈莫德、富馬酸二甲酯、西尼莫德、奧扎莫德、奧法妥木單抗等。
然而，目前國內獲批治療MS的DMT藥物卻不多。近年來(lái)，隨著(zhù)對罕見(jiàn)病的重視和藥品審批制度的改革，NMPA批準了4款DMT藥物，即特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德和富馬酸二甲酯。除了富馬酸二甲酯，另外三款藥物均通過(guò)醫保談判成功入圍2020年國家醫保。不過(guò)富馬酸二甲酯的獲批上市，仍有望與另外三款藥物爭奪國內MS市場(chǎng)。此外，諾華的奧法妥木單抗也已在國內遞交上市申請（相關(guān)受理號為JXSS2000049）。
♦ 特立氟胺是賽諾菲開(kāi)發(fā)的一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，2012年9月在美國被批準用于治療成人復發(fā)型MS（商品名為 Aubagio），2013 年 9 月在歐盟獲批，2020年其銷(xiāo)售額高達20.45億歐元。
♦ 芬戈莫德和西尼莫德均屬于選擇性1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）調節劑，與淋巴細胞中的S1P1亞型受體相結合，防止它們進(jìn)入MS患者的中樞神經(jīng)系統，從而達到抑制炎癥的效果。其中芬戈莫德于2010年9月被FDA批準，2020年銷(xiāo)售額達30.03億美元，西尼莫德于2019年3月被FDA批準，2020年銷(xiāo)售額達1.7億美元。
我國藥企在MS藥物市場(chǎng)研發(fā)上較為落后，不過(guò)已有多家企業(yè)開(kāi)始布局，其中海納制藥/盛世泰科和辰欣藥業(yè)已先后遞交特立氟胺片的4類(lèi)仿制藥上市申請，廣東東陽(yáng)光藥業(yè)遞交鹽酸芬戈莫德膠囊的上市申請。此外，我國藥企還自主研發(fā)了多款MS新藥，如康乃馨藥的S1P1調節劑CBP-307、百奧泰的CD20靶向單抗BAT-4306F、和黃醫藥首創(chuàng )的脾酪氨酸激酶（Syk）靶向藥物HMPL-523。
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