2021年3月22日，強生旗下楊森公司宣布，創(chuàng )新療法Ponvory（Ponesimod）在美國上市，用于治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）成人患者。
Ponesimod是一款口服特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調節劑。這類(lèi)藥物能夠通過(guò)抑制S1P1受體的活性，將淋巴細胞束縛在淋巴結中，從而降低循環(huán)淋巴細胞的數量。因此，更少炎癥細胞能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統傷害髓鞘。髓鞘是包圍神經(jīng)的保護層，在MS患者中受到免疫細胞的攻擊而受損。
獲批依據
Ponesimod的批準主要是基于一項關(guān)鍵性頭對頭臨床3期研究OPTIMUM，在全球28個(gè)國家162個(gè)臨床中心開(kāi)展，共入組1133例復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）成人患者，主要終點(diǎn)是年復發(fā)率（ARR）。結果顯示，治療108周后，與賽諾菲的特立氟胺相比，Ponesimod的ARR顯著(zhù)降低30.5％。此外，緩解疲勞的次要終點(diǎn)也得以滿(mǎn)足，并且大腦中的合并孤立活動(dòng)病灶（CUAL）也降低了56％。
什么是MS
MS是一種慢性中樞神經(jīng)系統自身免疫性炎癥性疾病，影響全球230萬(wàn)人，受影響女性多于男性。該病特征是脫髓鞘和軸突丟失，導致神經(jīng)功能受損和嚴重致殘。MS的主要亞型是RMS，占MS患者的85%，包括臨床孤立綜合征（CIS）、復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SPMS）。復發(fā)被定義為新的、惡化的或復發(fā)的神經(jīng)癥狀，持續24小時(shí)以上，無(wú)發(fā)熱或感染。復發(fā)可能在數天或數周內得到完全緩解，或導致持續的殘缺和殘疾的累積。
除了Ponesimod外，目前已上市的治療多發(fā)性硬化癥的S1P受體調節劑還有三款，分別是Fingolimod (芬戈莫德)、Siponimod(西尼莫德)和Ozanimod。
Fingolimod (芬戈莫德)
2010年獲FDA批準上市，是首 個(gè)S1P受體調節劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過(guò)促使淋巴細胞回遷至淋巴結和調節神經(jīng)細胞的S1P受體。Ⅲ期臨床研究結果顯示，與干擾素相比，芬戈莫德可顯著(zhù)降低RRMS的年復發(fā)率和殘疾進(jìn)展，復發(fā)率可降低近50%。
2019年7月19日，諾華制藥（中國）宣布，中國國家藥監局（NMPA）批準芬戈莫德用于治療10歲或10歲以上的RMS患者。此前，該藥曾被NMPA藥品審評中心入選第一批《臨床急需境外新藥名單》。
Siponimod(西尼莫德)
西尼莫德是新一代、選擇性S1P受體調節劑。西尼莫德特有雙重機制，一方面阻止淋巴細胞進(jìn)入MS患者中樞神經(jīng)系統，起到抗炎作用；另一方面能直接在中樞神經(jīng)系統發(fā)揮促進(jìn)髓鞘再生提供神經(jīng)保護作用。
西尼莫德的獲批是基于III期EXPAND研究的開(kāi)創(chuàng )性數據，是在廣泛的SPMS患者群體（1651名EDSS評分3.0-6.5的SPMS患者）中開(kāi)展的最大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，評估了西尼莫德在SPMS患者中的長(cháng)期療效和安全性。研究結果顯示，西尼莫德顯著(zhù)降低了3個(gè)月確證殘疾進(jìn)展風(fēng)險（與安慰劑相比降低21%，P=0.013；在篩查前2年存在復發(fā)活動(dòng)性患者中，與安慰劑相比降低33%，P=0.0100）。同時(shí)，西尼莫德顯著(zhù)降低6個(gè)月殘疾進(jìn)展風(fēng)險（與安慰劑相比降低26%，P=0.0058），并將年化復發(fā)率降低了55%。同時(shí)，在包括認知、MRI疾病活動(dòng)和腦容量損失（腦萎縮）方面也表現出積極的結果。
Ozanimod（Zeposia）
Ozanimod是一種S1P受體調節劑，與S1P受體1和5位具有高親和力。Ozanimod阻止淋巴細胞從淋巴結流出的能力，從而減少外周血中淋巴細胞的數量。Ozanimod在多發(fā)性硬化癥中發(fā)揮治療作用尚不清楚，但可能涉及減少淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統的遷移。2020年4月，FDA批準0.92毫克的Ozanimod用于治療RMS，包括臨床孤立的綜合癥，復發(fā)性疾病和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性疾病。
此次批準是基于一項關(guān)鍵的、三階段、多中心、隨機、雙盲、主動(dòng)對照試驗SUNBEAM，結果顯示，與活性對照干擾素β-1a療法相比，Ozanimod在治療第一年中將患者的年復發(fā)率ARR降低48%。同時(shí)，它將患者的T1-GdE大腦病變數目降低了63%。
國內企業(yè)S1P受體調節劑研發(fā)情況
CBP-307
CBP-307是康乃德自主研發(fā)的全新第二代S1P1激動(dòng)劑，將用于治療多種不同的自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、銀屑病和炎癥性腸病等。在兩項已完成的1期臨床研究中，CBP-307已表現出出色的安全性和有效的T細胞調節活性，以及優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征。CBP-307目前正在進(jìn)行兩項2期研究，以評估其對中重度潰瘍性結腸炎和中重度克羅恩病患者的療效和安全性。
Etrasimod
Etrasimod是一種新一代、口服、高選擇性S1P受體調節劑，具有同類(lèi)更具優(yōu)勢的潛力。基于現有的研究數據及其選擇性地與S1P受體1、4和5結合的特點(diǎn)，與現有同類(lèi)藥物相比，Etrasimod可能具有更好的安全性與有效性。前期的臨床試驗中Etrasimod顯示出了可能是同類(lèi)最 佳的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)，具有起效快及T淋巴細胞可迅速恢復的優(yōu)勢。
在合作伙伴Arena Pharmaceuticals公司針對中度至重度潰瘍性結腸炎（簡(jiǎn)稱(chēng)UC）患者開(kāi)展的隨機、雙盲2期OASIS臨床試驗中，Etrasimod達到預定的療效終點(diǎn)，并且耐受性良好。云頂新耀目前正在開(kāi)展針對UC的3期臨床試驗，以期該藥物能夠在其業(yè)務(wù)領(lǐng)域內獲得治療中度至重度UC患者的上市批準。Etrasimod也具有治療其他自身免疫性適應癥的潛力，包括克羅恩病（CD) 與特應性皮膚炎等。
盡管多發(fā)性硬化癥的全球發(fā)病率很低，僅為0.03%，但多發(fā)性硬化癥一直都是制藥領(lǐng)域充滿(mǎn)活力的領(lǐng)域之一，第一款口服S1PR調節劑類(lèi)藥物Fingolimod的成功刺激了人們對S1PR1特異性更強的藥物的開(kāi)發(fā)，希望在降低副作用的同時(shí)獲得更好的療效，減少心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導阻滯等安全問(wèn)題。新一代口服S1PR調節劑藥物給多發(fā)性硬化癥患者帶來(lái)了福音，也證明了人類(lèi)在延緩多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域又取得了明顯的進(jìn)步。而且研究發(fā)現，S1PR調節劑類(lèi)藥物在其他的炎癥性疾病中也有效果，比如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、多肌炎等，S1PR已經(jīng)成為干擾S1P介導的細胞反應的一個(gè)有吸引力的藥理靶點(diǎn)，S1PR的秘密等待著(zhù)人們去進(jìn)一步的探索和發(fā)現。
參考來(lái)源：
1. National MS Society Brochure. Disease Modify Therapies for MS. http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.
2. Antel J et al. Acta Neuropathol 2012; 123:627-38
Kappos L, et al. Long-term Efficacy and Safety of Siponimod in Patients with SPMS: EXPAND Extension Analysis up to 5 Years. Neurology. 2020; 94 (15 Supplement).
3. Pan S , Gray N S , Gao W , et al. Discovery of BAF312 (Siponimod), a Potent and Selective S1P Receptor Modulator[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4(3):333-337.
4. Janssen官網(wǎng)，Janssen Announces U.S. FDA Approval ofPONVORY® (ponesimod), an Oral Treatment for Adults with Relapsing MultipleSclerosis Proven Superior to Aubagio? (teriflunomide) in Reducing AnnualRelapses and Brain Lesions.
5. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-ponvory-ponesimod-adults-relapsing-multiple-sclerosis-5464.html.
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