2月4日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準富馬酸吉瑞替尼片（gilteritinib，Xospata）上市，用于治療采用經(jīng)充分驗證的檢測方法檢測到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復發(fā)或難治性（耐藥）急性髓系白血病（AML）成人患者。
吉瑞替尼于2020年7月獲得NMPA的優(yōu)先審評資格，并在2020年11月被列入第三批臨床急需境外新藥名單，在加速通道下，今已獲得批準。
臨床急需新藥主要是一些國外上市我國尚未上市的罕見(jiàn)病新藥，以及用于防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效治療手段或具有明顯臨床優(yōu)勢的新藥。
吉瑞替尼靶向FLT3-ITD和FLT3-TKD，潛在受益患者更多
AML是一種影響血液和骨髓的癌癥，其發(fā)病率隨著(zhù)年齡增長(cháng)而增加，是成年人最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型之一。其中，FLT3-ITD突變影響約30%的AML患者，與惡化的無(wú)病生存和總體生存相關(guān)，而FLT3-TKD突變影響約7%的AML患者。研究發(fā)現，FLT3突變AML患者預后差，化療后的生存期中位數不到6個(gè)月。
近十年來(lái)，AML的發(fā)病率在不斷上升，新發(fā)AML發(fā)病率平均每年上升1.5%。雖然針對AML開(kāi)發(fā)了多種治療手段，如化療、放療、骨髓移植、免疫治療和靶向治療，但現有的每一種治療手段的缺陷也顯而易見(jiàn)。
比如通過(guò)常規"7+3"誘導化療（阿糖胞苷使用7天，柔紅霉素使用3天），低危患者可以取得80%的CR，中危50%-60%的CR，高危40%的CR，但即便如此AML患者中位生存依然只有1年左右；對于復發(fā)難治的R/R AML患者而言，由于身體狀態(tài)差，耐受性降低，單藥的CR率通常在20%左右。
而骨髓移植也沒(méi)有如理論設想的那般順利，移植后的感染、排斥反應和凝血異常，都有可能危及患者生命。
與此同時(shí)以PD1/PDL1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)療法暫時(shí)也沒(méi)有給AML患者帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益。而且對于A(yíng)ML患者在誘導治療后有可能進(jìn)行造血干細胞移植，而抗PD1/PDL1抗體有加重GVHD（移植物抗宿主病）的風(fēng)險。因此AML亟需新的有效治療方法和藥物。
沖破黑暗的一道光——吉瑞替尼
吉瑞替尼是一款FMS樣FLT3抑制劑，對FLT3跨膜區內部串聯(lián)重復（ITD）和FLT3酪氨酸激酶結構域（TKD）2種不同的突變具有抑制作用。在美國，FDA已于2018年11月批準了吉瑞替尼上市，用于治療攜帶FLT3基因突變的復發(fā)/難治性急性骨髓性白血病成人患者。這些患者的基因突變需要被FDA批準的伴隨診斷確認。它是第一種被批準用于單藥治療復發(fā)或對初始治療無(wú)反應的具有FLT3突變AML患者的藥物。
核心臨床試驗
在二線(xiàn)治療FLT3突變的復發(fā)/難治性AML的關(guān)鍵III期臨床試驗（ADMIRAL）中，共納入371例血液或骨髓檢測到FLT3突變的復發(fā)或難治性AML患者，受試者以2：1的比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120mg）或挽救性化療。與挽救性化療相比，吉瑞替尼可顯著(zhù)延長(cháng)OS （9.3 vs. 5.6個(gè)月），降低死亡風(fēng)險達36%（HR為0.64）。
此外，吉瑞替尼組和化療組的中位無(wú)事件生存期分別為2.8個(gè)月和0.7個(gè)月（HR，0.79）；伴有完全或部分血液學(xué)恢復的完全緩解的患者百分比分別為34.0%和15.3%；完全緩解的患者百分比分別為21.1%和10.5%。
安全性方面，吉瑞替尼組的3級或更高級別不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率低于化療組；吉瑞替尼最常見(jiàn)的3級或更高級別不良事件為發(fā)熱性 中性粒細胞減少（45.9%）、貧血（40.7%）和血小板減少（22.8%）。
額外的中國患者藥代動(dòng)力學(xué)數據來(lái)自正在進(jìn)行的III期臨床試驗COMMODORE。這是一項多中心開(kāi)放性隨機對照研究，用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復發(fā)性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。試驗的主要終點(diǎn)為OS，另外也將比較吉瑞替尼與挽救性化療的無(wú)事件生存和完全緩解率，以評估安全性并判斷整體有效性。受試者以1:1比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120 mg）或挽救性化療，研究正在進(jìn)行中。
目前吉瑞替尼已分別被NCCN指南，ESMO指南作為后續治療或復發(fā)治療的推薦方案，其中在ESMO指南中作為復發(fā)治療的A級推薦。
其他FLT3抑制劑
索拉非尼：索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以有效抑制 FLT3-ITD 突變 AML，并產(chǎn)生明顯的單藥活性。高強度和低強度化療的聯(lián)合研究證實(shí)，FLT3-ITD突變AML患者的預后有所改善，但是其AML適應證并未獲得批準。
米哚妥林：米哚妥林是另一種針對 FLT3、KIT、VEGFR（血管內皮細胞生長(cháng)因子受體）、PDGFR（血 小 板 衍 生 生 長(cháng) 因 子）和蛋白激酶C的口服多激酶抑制劑。早期的單藥研究顯示，米哚妥林的活性有限，但卻具有應用前景，目前已經(jīng)獲得臨床研究批準，尚未進(jìn)行臨床研究信息公示。
奎扎替尼：奎扎替尼是一種更具選擇性的、有效的FLT3-wildtype(WT)和FLT3-ITD 抑制劑，對FLT3-TKD沒(méi)有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型II 期臨床試驗中，奎扎替尼被用作單一藥劑。在FLT3-ITD陽(yáng)性患者(n=248)中，奎扎替尼治療后患者的臨床完全緩解率為50%，目前仍處于Ⅲ期臨床起始階段。
在我國，據估計2018年有19700例AML新增病例，預計到2030年將達到24200例。吉瑞替尼的上市對國內AML患者而言意義重大，填補了FLT3突變陽(yáng)性AML患者的靶向治療空白。作為臨床急需新藥，吉瑞替尼的上市必然會(huì )受到國內患者群體和臨床醫生的重視。未來(lái)如果能夠加速進(jìn)入國家醫保談判，提高吉瑞替尼的可及性，將會(huì )使更多的患者獲益。
參考來(lái)源：
1.Retrieved Feb 1，2021, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3.
2.Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of thewild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloidleukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3:a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233-7239.
3.Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internaltandem duplication associates with adverse outcome and gene- andmicroRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older withprimary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and LeukemiaGroup B study. Blood. 2010;116(18):3622-3626.
4.江偉，高玉娟. 急性髓系白血病中FLT3基因突變的研究進(jìn)展, 臨床與病理雜志.2020,40(3):718-722.
5.GlobalData ：Acute Myeloid Leukemia - Epidemiology Forecast to 2029.
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