近日，Ambrx宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予ARX788快速通道認定。ARX788將作為單藥用于已接受過(guò)一種或多種抗HER2治療的晚期或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。該快速通道認定是FDA綜合評估了ARX788的臨床試驗數據，包括初步療效、安全性、耐受性和臨床藥理等數據后授予的，這是對ARX788的重大肯定。一起來(lái)具體了解一下。
HER2陽(yáng)性乳腺癌治療策略
人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性約占全部乳腺癌的20%，這種類(lèi)型的乳腺癌侵襲性高、預后較差。
臨床上多采用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、來(lái)那替尼等藥物治療，這給乳腺癌患者帶來(lái)更多治療選擇，顯著(zhù)改善了患者預后。然而，仍有部分患者對HER2靶向藥物無(wú)反應，或治療一段時(shí)間后產(chǎn)生耐藥，存在著(zhù)未竟的醫療需求。
2020年初，赫賽萊(恩美曲妥珠單抗，T-DM1)在國內獲批上市，適應證為：接受了紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。這是中國首 個(gè)獲批的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。其中，曲妥珠單抗是抗體部分，而恩美則是額外裝載的化療藥部分。T-DM1是目前抗HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的國際標準用藥。
ARX788也是一種靶向HER2受體的ADC藥物，它是由兩個(gè)細胞**有效載荷位點(diǎn)特異性偶聯(lián)到以曲妥珠單抗為基本骨架的抗體上。
通過(guò)優(yōu)化細胞毒素AS269有效載荷與抗體結合的數量、位置和化學(xué)鍵，ARX788被設計為在臨床前實(shí)驗中的活性的最大化。AS269是一種專(zhuān)有的微管蛋白抑制劑，專(zhuān)門(mén)設計用于與合成氨基酸形成高度穩定的共價(jià)鍵。
此次FDA快速通道資格認定的授予是基于I期臨床試驗，該試驗評估了ARX788的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)以及初步療效。
在去年12月召開(kāi)的2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）的報告會(huì )上宣布了ARX788的臨床最新結果。在中國進(jìn)行的HER2陽(yáng)性乳腺癌I期試驗中，ARX788的客觀(guān)緩解率（ORR）為74%，其中19例患者中有14例達到緩解，疾病控制率（DCR）為100%。在美國和澳大利亞進(jìn)行的I期HER2陽(yáng)性泛腫瘤試驗中，ORR為67%，3例患者中有2例達到緩解，DCR為100%。這些發(fā)現都是在劑量為1.5 mg/kg時(shí)發(fā)現的。
在1.5mg/kg組中，未達到中位緩解持續時(shí)間（DOR），也未達到中位無(wú)進(jìn)展生存期。總的來(lái)說(shuō)，藥物耐受性良好，最常見(jiàn)的不良事件等級為輕度或中度，且可控。
ARX788對曲妥珠單抗和拉帕替尼治療失敗的患者都表現出很高的響應率，DCR更是達到了100%，安全性較好，肺**和眼**可控。目前ARX788治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的II/III期研究正在進(jìn)行中，靜候佳音。
快速通道項目意在促進(jìn)新療法的開(kāi)發(fā)并加速審查，以解決嚴重疾病患者未滿(mǎn)足的醫療需求。FDA對ARX788的認定證明了其積極的治療療效，也說(shuō)明了目前HER2陽(yáng)性患者的后線(xiàn)治療仍未得到滿(mǎn)足。
除了T-DM1、ARX788外，用于HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的ADC藥物還有DS-8201。2019年，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批準DS-8201用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線(xiàn)治療。
最新結果顯示，ORR為61.4%（其中12例獲得CR），DCR為97.3%，中位PFS為19.4個(gè)月。初步預計的中位OS為24.6個(gè)月。而且更有意義的是，DS8201在HER2低表達人群依然可以獲益：研究顯示，對于經(jīng)治HER2低表達人群，DS8201可以產(chǎn)生37%的有效率。
ARX788與T-DM1、DS-8201的區別
ARX788細胞**足夠強，一個(gè)抗體與兩個(gè)細胞** 藥物偶聯(lián)，避免殺死腫瘤細胞的同時(shí)，正常細胞也有損傷。
ADC藥物由強細胞**化療藥物通過(guò)連接物與單抗偶聯(lián)形成，抗體部分與腫瘤細胞表面的靶向抗原結合后，腫瘤細胞會(huì )將ADC內吞。根據** 藥物是否通過(guò)抗體釋放可分為可剪切和不可剪切。DS-8201屬于可剪切，而ARX788與T-DM1屬于不可剪切，需要將抗體、連接物和藥物一起剪切。不可剪切的好處在于對于HER2低表達的乳腺癌細胞同樣存在殺傷作用，但是對于正常細胞也存在殺傷作用，因此在應用時(shí)需平衡好療效與**。
多年以來(lái)，在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗獨領(lǐng)風(fēng)騷。然而近年來(lái)ADC藥物的不斷發(fā)展，HER2陽(yáng)性乳腺癌治療布局日新月異。ARX788 是首 個(gè)定點(diǎn)偶聯(lián)的ADC，基于浙江醫藥的合作伙伴Ambrx的EuCode™技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)，旨在用于乳腺癌等的治療，同傳統的ADC相比，ARX788特異性更強、**更低，提高靶向治療療效的同時(shí)，也降低了化療的毒副作用，真正達到了1+1>2的效果。未來(lái)，我們期待更多的ADC藥物用于乳腺癌治療，早日把乳腺癌變?yōu)槁圆 ?/p>
參考文獻：
1. https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer；
2.Gourd K. San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 [published online ahead of print, 2019 Dec 19]. Lancet Oncol. 2019;S1470-2045(19)30830-7. doi:10.1016/S1470-2045(19)30830-7；
3.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000.
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