近日，致力于研發(fā)新一代用于腫瘤等疾病治療的抗體藥物臨床階段生物制藥公司Apexigen宣布，其靶向CD40的單克隆抗體APX005M獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療食道和胃食管連接癌（GEJ）及胰 腺癌。今天，我們就來(lái)了解下CD40領(lǐng)域的APX005M。
CD40是一種關(guān)鍵的免疫共刺激通路受體，存在于免疫系統中抗原提呈細胞（APC）的表面，在先天性免疫系統和適應性免疫系統機制的激活中起著(zhù)關(guān)鍵作用。APX005M通過(guò)激活CD40模擬內源性免疫激活過(guò)程，活化內源性免疫系統，扭轉癌癥患者的免疫抑制作用。將其與免疫監測點(diǎn)抑制劑IO聯(lián)合用藥，有望激活腫瘤微環(huán)境中的APC，從而觸發(fā)對腫瘤更有效和更持久的免疫反應。APX005M在前期的研究中療效優(yōu)異，一起看下。
拿下食管癌、GEJ和胰 腺癌
APX005M先前在1b期臨床試驗（NCT02482168）中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，并且在食道癌，GEJ和胰 腺癌患者中具有可耐受的安全性。該研究包括43例患者，以評估APX005M的安全性和有效性，劑量限制性**發(fā)生率和不良事件（AE）發(fā)生率是主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括血液中APX005M的濃度，抗APX005M抗體滴度的存在以及客觀(guān)應答率（ORR）。
為了符合1b期研究的條件，要求患者經(jīng)組織學(xué)確診為實(shí)體瘤，通過(guò)RECIST 1.1可測量的疾病，ECOG表現為0或1，具有足夠的骨髓，肝和腎功能。該研究不允許患者有血液系統惡性腫瘤病史或活動(dòng)性惡性腫瘤，在4周內接受過(guò)大手術(shù)或其他研究性治療的患者，未控制的糖尿病或高血壓，動(dòng)脈血栓栓塞性事件史，充血性心力衰竭史，癥狀性缺血史，常規干預無(wú)法控制的傳導異常，心肌梗塞和/或已知活躍的嚴重感染。
在入選的患者中，有30例接受了該藥物治療，有24例可評估主要終點(diǎn)。在32.2周的中位隨訪(fǎng)中，超過(guò)一半的患者（54％）經(jīng)歷了AE，導致治療中斷。由于疾病進(jìn)展，有17％的患者死亡。
就ORR的次要終點(diǎn)而言，58％的患者中觀(guān)察到腫瘤縮小，33％的患者觀(guān)察到穩定，僅4％的患者有進(jìn)展。
拿下萬(wàn)癌之王--胰 腺癌
在2019年的美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上， APX005M+吉西他濱+nab-紫杉醇(NP)伴有或不伴有PD-1抗體藥物，在先前未經(jīng)治療的轉移性胰 腺導管腺癌(PDAC)患者中的Ⅰb期研究結果，備受業(yè)內矚目。
該項目由美國賓夕法尼亞大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy，PICI)領(lǐng)導，研究將胰 腺癌患者分為4個(gè)隊列，共計納入30例患者：吉西他濱/nab-紫杉醇/APX005M,0.1mg/kg(B1隊列)、吉西他濱/nab-紫杉醇/APX005M,0.3mg/kg(B2隊列)、吉西他濱/nab-紫杉醇/PD-1抗體/APX005M,0.1mg/kg(C1隊列)、吉西他濱/nab-紫杉醇/PD-1抗體/APX005M,0.3mg/kg(C2隊列)。
試驗結果表明，兩種APX005M聯(lián)合用藥方案耐受性良好，24例劑量限制**（DLT）可評估患者中，13例部分緩解（PR），9例病情穩定（SD），1例疾病進(jìn)展（PD），1例未評價(jià)；客觀(guān)緩解率（ORR）為54.2%，疾病控制率（DCR）為92%。常見(jiàn)的3~4級治療相關(guān)不良反應包括淋巴細胞計數減少、中性粒細胞減少、貧血、乏力、ALT升高以及白細胞減少，1例患者因4級敗血癥死亡（最后判定與APX005M及PD-1藥物無(wú)關(guān)）。
事實(shí)上，與大多數癌癥相比，胰 腺癌的藥物治療進(jìn)展非常緩慢。該研究結果初步證實(shí)CD40激動(dòng)劑APX005M在激活免疫方面起著(zhù)關(guān)鍵作用，從而使免疫系統能夠更有效地對抗癌癥。基于Ⅰb期研究積極結果，研究團隊將繼續推進(jìn)Ⅱ期臨床試驗，值得行業(yè)進(jìn)一步期待。
目前眾多大型藥企布局CD40的靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)，包括Viela Bio的VIB4920、Alligator Biosciences的ADC-1013、羅氏的RG7876(selicrelumab)等，這些藥物均處于Ⅰ期臨床階段，只有Apexigen的APX005M已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。APX005M正式拉開(kāi)CD40免疫時(shí)代的序幕，我們拭目以待！
參考來(lái)源：
1. Apexigen's APX005M Granted Orphan Drug designations for the treatment of esophageal and gastroesophageal junction cancer and for the treatment of pancreatic cancer. News release. Apexigen. October 15, 2020. Accessed October 15, 2020. https://bit.ly/3o37FOv
2. O' Hara MH, O'Reilly EM, Rosemarie M, et al. Abstract CT004: A Phase Ib study of CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M together with gemcitabine (Gem) and nab-paclitaxel (NP) with or without nivolumab (Nivo) in untreated metastatic ductal pancreatic adenocarcinoma (PDAC) patients. Cancer Res. 2019 79 (suppl 13): CT004. doi: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT004.
3.Complex interplay between epitope specificity and isotype dictates the biological activity of anti-human CD40 antibodies(2018).
4. Isotype Switching Converts Anti-CD40 Antagonism to Agonism to Elicit Potent Antitumor Activity（2020）.
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