2014年10月，經(jīng)歷10年磨煉的阿帕替尼震撼問(wèn)世，在上市的幾年間屢獲殊榮，其在肝癌領(lǐng)域內的研究更是兩次入選美國腫瘤臨床學(xué)會(huì )大會(huì )，不僅如此，阿帕替尼還以二線(xiàn)治療I級專(zhuān)家推薦（1A類(lèi)證據）入選2020 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南。然而，阿帕替尼的野心不止于此，近日阿帕替尼一線(xiàn)對比索拉非尼結果公布，療效一樣能打，或將打破肝癌一線(xiàn)治療格局。
在這項回顧性研究中，共分析了72例在2016年1月至2017年12月期間接受索拉非尼或阿帕替尼治療的晚期肝細胞癌患者。分別接受阿帕替尼(26例，每日500mg)或索拉非尼(46例，每日400mg，每日2次)治療。主要結果為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括總生存率(OS)、根據改良實(shí)體腫瘤(mRECIST)療效評價(jià)的客觀(guān)緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
研究結果：（阿帕替尼 vs 索拉非尼）
mPFS：4.1 vs 3.6個(gè)月，6個(gè)月PFS率為26.4% vs 32.6%，1年P(guān)FS率為13.2% vs 17.1%（P=0.925）；
mOS：均未達到，6個(gè)月OS率為95.8% vs 84%，1年OS率為62% vs 64.2%（P=0.811）；
ORR：19.2% vs 2.2%（P=0.012），兩組均為PR；
DCR：57.7% vs 50%（P=0.53）。
可以看出，在晚期肝細胞癌患者中，阿帕替尼與索拉非尼的PFS和OS相當，但客觀(guān)反應率更優(yōu)。因為這項研究為回顧性研究，因此，需要進(jìn)一步的前瞻性隨機研究來(lái)證實(shí)阿帕替尼的益處。
迎難而上，阿帕替尼在晚期肝細胞癌領(lǐng)域獲得的成就
2014年，阿帕替尼治療晚期肝癌的前瞻性、全國多中心、隨機、開(kāi)放、劑量探索的II期試驗入選ASCO壁報，結果表明850 mg/qd或750 mg/qd阿帕替尼的疾病控制率（DCR）分別為48.57%和37.25%，中位生存期（mOS）分別為9.7個(gè)月和9.8個(gè)月，提示其在晚期肝癌患者中具有潛在生存獲益。
2020年，秦叔逵教授牽頭、全國31家腫瘤中心聯(lián)合開(kāi)展的"阿帕替尼二線(xiàn)治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期A(yíng)HELP研究"被ASCO大會(huì )接收，并且遴選為口頭報告。研究結果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著(zhù)延長(cháng)既往接受過(guò)治療的中國晚期HCC患者的中位OS（8.7個(gè)月對6.8個(gè)月）。此外，阿帕替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.5個(gè)月，高于對照組的1.9個(gè)月。同時(shí)，阿帕替尼組的客觀(guān)緩解率（ORR）達10.7%，顯著(zhù)高于對照組的1.5%。在安全性方面，治療相關(guān)不良事件與已批準用于治療晚期胃癌的不良事件相似，未觀(guān)察到新的不良事件，患者耐受性較好。
基于A(yíng)HELP研究的振奮性成果，在晚期HCC的二線(xiàn)治療部分，新指南將阿帕替尼單藥正式納入二線(xiàn)治療推薦，推薦級別為Ⅰ級，證據級別為1A類(lèi)。正是我國研究者歷經(jīng)多年的耕耘不戳，使阿帕替尼在肝癌領(lǐng)域收獲了推動(dòng)指南更新的高級別循證醫學(xué)證據，成為肝癌二線(xiàn)治療的新標準，為我國廣大的肝癌患者提供了屬于國人自己的治療方案。
然而，阿帕替尼并未滿(mǎn)足于此。自獲批以來(lái)，阿帕替尼一直未曾停止在肝癌領(lǐng)域的探索腳步，目前還嘗試多種創(chuàng )新的聯(lián)合治療方式。例如一項聯(lián)合放療研究，證實(shí)阿帕替尼通過(guò)抑制肝細胞癌中的PI3K/AKT信號通路，可增強輻射效應；另一項含阿帕替尼的碘油和經(jīng)導管動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）聯(lián)用的研究，證實(shí)阿帕替尼通過(guò)下調PI3K-Akt 、RAF-MEK-ERK和P38-MAPK途徑抑制肝癌的血管生成和生長(cháng)，含阿帕替尼的碘油和TAE聯(lián)用是一種有效的肝細胞癌治療方法。未來(lái)，阿帕替尼必將帶來(lái)更多可能性。
阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌治療中被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成。上市后的七年間，阿帕替尼在持續深耕胃癌治療領(lǐng)域的同時(shí)，也在肝癌領(lǐng)域進(jìn)行諸多探索并顯示出良好的治療活性，尤其單藥或聯(lián)合TACE、免疫治療為我國肝癌綜合治療增添了新的治療選擇。隨著(zhù)后續研究的逐步開(kāi)展和更多臨床經(jīng)驗的不斷積累，相信更多的腫瘤患者將從阿帕替尼應用中獲益。
參考來(lái)源：
1.Apatinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a preliminary study；
2.2014 美國腫瘤年會(huì )（ASCO），Abstract No:4019；
3.J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):454.
4.Sci Rep. 2020 Feb 19;10(1):2964.
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