2020年9月10日，國家藥品監督管理局藥品審評中心再放大招，官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見(jiàn)稿，征求意見(jiàn)截止時(shí)間2020年10月9日，一石激起千層浪，此變更技術(shù)指南對生物制品行業(yè)具有深遠的意義。此次的《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見(jiàn)稿的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，彌補了生物制品臨床試驗期間變更監管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調生物制品臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗期間生物制品藥學(xué)變更如何合規是當前生物制品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問(wèn)題。
一、對標國際標準，高標準的中國造生物制品
為規范臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究及其變更，滿(mǎn)足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE以現有國家頒布的相關(guān)法律、法規及技術(shù)指導原則為基礎，立足國內生物制品注冊申報現狀，借鑒發(fā)達國家的先進(jìn)管理理念，結合國內外相關(guān)法規和技術(shù)要求，本著(zhù)科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結合原則，經(jīng)過(guò)前期調研、初稿撰寫(xiě)、專(zhuān)家座談會(huì )討論以及部門(mén)技委會(huì )討論后，形成了《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導原則》，本指南引用主要國內外參考文獻和指導原則，清單如下：
二、臨床期間變更覆蓋范圍和前提條件
藥物臨床試驗目的是確證試驗藥物的療效與安全性而開(kāi)展的系列性研究。臨床試驗期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，臨床試驗期間變更研究工作越系統，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助，CDE首先從頂層設計層面提出了臨床研究期間藥學(xué)變更的覆蓋范圍和前提條件：
(1) 【覆蓋范圍】
"臨床試驗期間"覆蓋申辦者從臨床試驗申辦者獲得臨床試驗默示許可后到提交上市申請前的整個(gè)階段。
(2) 【前提條件】
臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究具有階段性、漸進(jìn)性特征，研究的深度和廣度在很大程度上取決于臨床試驗的階段，并與后續擬開(kāi)展臨床試驗安全、有效和質(zhì)量可控性的相關(guān)要求相銜接。前提條件是以不增加臨床受試者安全性風(fēng)險為前提，使前期研發(fā)數據能夠支持后期臨床試驗的開(kāi)展，并為生物制品最終上市提供充分的支持性數據為目標。
三、不同品種臨床研究期間藥學(xué)變更評估的原則
由于不同類(lèi)型生物制品差別極大，臨床期間變更情形復雜多樣，僅反映了當前我們對生物制品臨床試驗期間藥學(xué)研究和變更問(wèn)題的觀(guān)點(diǎn)和認知，內容將隨著(zhù)科學(xué)的發(fā)展和行業(yè)有關(guān)人士對生物制品臨床試驗期間研究和變更認識的深入及時(shí)修訂與更新，不同類(lèi)型的生物制品臨床期間藥學(xué)研究和變更的側重點(diǎn)不同。
(1) 創(chuàng )新型生物制品：
創(chuàng )新型生物制品是指境內外均未上市的生物制品，在早期臨床階段，通常建議應建立與產(chǎn)品安全相關(guān)的過(guò)程控制（包括工藝參數和驗收標準）及關(guān)鍵步驟的可接受標準。非安全性相關(guān)的過(guò)程控制、可接受標準和行動(dòng)限，應隨著(zhù)研發(fā)不斷地完善；在確證性臨床時(shí)，鼓勵采用商業(yè)化生產(chǎn)規模的工藝和標準。
(2) 已上市生物制品
已上市生物制品相關(guān)研究成熟度和基礎條件較高，成藥確定性通常較強，臨床試驗的風(fēng)險性能夠通過(guò)擴充臨床前研究使其控制在相對較低的水平，臨床期間藥學(xué)研究和變更應在具備商業(yè)化生產(chǎn)的規模和基礎上，重在局部調整優(yōu)化和銜接性研究，提前為上市做驗證準備。特別是在減免階段性臨床試驗及人體數據要求時(shí)，不僅應提供確保受試者安全性的藥學(xué)研究，還應補充支持產(chǎn)品有效性評價(jià)的藥學(xué)研究。
(3) 改良型生物制品
改良型生物制品是指對境內或境外已上市生物制品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢的生物制品，改良型生物制品介于上述兩類(lèi)生物制品之間，臨床申辦者可根據品種的具體改良特點(diǎn)及改良的成熟度與安全性等信息，結合臨床試驗期間研發(fā)策略及創(chuàng )新型、已上市生物制品階段性要求，適時(shí)完成各階段的藥學(xué)研究和變更工作。
(4) 特殊品種
特殊品種，如基因治療、細胞治療等先進(jìn)療法生物制品，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，臨床試驗期間發(fā)生變更進(jìn)行可比性研究時(shí)，建議關(guān)注共用的產(chǎn)品工藝、原材料和質(zhì)量特性等方面，結合個(gè)體差異，綜合評估變更引入的影響和風(fēng)險。。
四、臨床試驗期間藥學(xué)變更后CTD格式資料如何銜接？
推廣CTD格式是加速中國造生物制品申報與世界接軌的橋梁，為更好地進(jìn)入國際市場(chǎng)做好鋪墊，同時(shí)，也是為了鼓勵國內企業(yè)開(kāi)展新藥研發(fā)，進(jìn)一步規范注冊資料申報格式和內容，為配合2020年7月1日起實(shí)施《藥品注冊管理辦法》及《生物制品注冊分類(lèi)及申報資料要求》，CDE要求物制品申報資料自2020年10月1日起實(shí)施CTD格式申報。臨床試驗期間原液和制劑中相關(guān)研究?jì)热莅l(fā)生變更時(shí)，可以參照下表內容順序起草補充申請資料，銜接CTD格式申報資料。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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