在2020年8月14日，八月的第二個星期五，似乎還是這個傳統(tǒng)，國家藥監(jiān)局又連發(fā)了《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》等5個指導原則的通告（2020年 第 21 號），這個周末制藥人不好過啊，自發(fā)布之日（2020年8月14日）起施行，本文對戰(zhàn)疫當前新型冠狀病毒預防用**研發(fā)5個新的指導原則政策背景和主要內(nèi)容進行了初步的解讀。

       一、五把加快中國新冠**研發(fā)"利劍"政策背景分析

       自2020年1月31日以來，新型冠狀病毒感染所致的疾病被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為"國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件"以來，國際社會和世界各國都在采取積極的政策和激勵措施，鼓勵新型冠狀病毒預防用**的研發(fā)，為加強對新冠**臨床評價的指導，規(guī)范統(tǒng)一**產(chǎn)品質(zhì)量標準，推動新冠**盡快上市，由CDE參考世衛(wèi)組織發(fā)布的目標產(chǎn)品特性，組織制定了《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用mRNA**藥學研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床評價指導原則（試行）》，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日（2020年8月14日）起施行。

       二、新冠**新標準助力中國5條技術(shù)路線彎道超車

       目前臨床應用的**主要分為病毒滅活**、基因工程重組**、病毒載體類**、核酸類**（質(zhì)粒DNA、mRNA等）、減毒流感病毒載體**5大類，在中共中央應對疫情工作領導小組的領導下，國務院應對疫情聯(lián)防聯(lián)控工作機制成立了由科技部、國家衛(wèi)健委等12個部門參與的科研攻關(guān)組，科研攻關(guān)組把**的研發(fā)作為重中之重，我國新冠**研發(fā)布局了5條技術(shù)路線來同步推進，包括病毒滅活**、基因工程重組**、病毒載體類**、核酸類**（質(zhì)粒DNA、mRNA等）、減毒流感病毒載體**，每個技術(shù)路線都由多個單位形成合力，從企業(yè)到高校、科研院所再到高等級生物安全實驗室，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院、中國科學院、中國醫(yī)學科學院、中國疾控中心、清華大學、四川大學、復旦大學等國家頂尖學術(shù)機構(gòu)以及生命科學領域的高新技術(shù)企業(yè)全面投入"戰(zhàn)斗"，開啟夜以繼日的研發(fā)工作，本次發(fā)布的《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》等5個指導原則適用于目前我國新冠**研發(fā)涉及全部技術(shù)路線候選**的臨床研究。

       2.1 【病毒載體類**】

       2.1.1 原理：以活病毒（比如腺病毒）為載體，將目標病原體（比如SARS-CoV-2）的保性抗原基因插入病毒的基因組中，并使之高效表達抗原蛋白，高純度的無害病毒被注射到體內(nèi)，會誘導體生成。該類**的研發(fā)技術(shù)路徑長、耗時較多，對載體的選擇、操作和生產(chǎn)的技術(shù)要求高，但成功研發(fā)證實了其**有可靠的安全性和有效性。

       2.1.2 中國新冠**新進展：應用重組技術(shù)開發(fā)的腺病毒載體（Ad5-nCoV）**由軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所與康希諾生聯(lián)合開發(fā)，該**采用基因工程方法制備，以復制缺陷型5型腺病毒為載體，將SARS-CoV-2S抗原基因重組到已滅活的腺病毒基因組中，使用能表達保護性抗原基因的重組腺病毒制成，款**的II期臨床試驗于4月12日啟動，是全球首款開始II期臨床試驗的新冠**。

       2.2 【病毒滅活**】

       2.2.1 原理：滅活**是最傳統(tǒng)的經(jīng)典技術(shù)路線：即在體外培養(yǎng)新冠病毒，然后將其滅活，使之沒有**，但這些病毒的"尸體"仍能刺激人體產(chǎn)生抗體，使免疫細胞記住病毒的模樣。

       2.2.2 中國新冠**新進展：

       (1) 4月國家藥品監(jiān)督管理局批準了由中國醫(yī)藥集團中國生物技術(shù)股份有限公司武漢生物制品研究所和中國科學院武漢病毒研究所聯(lián)合申請的SARS-CoV-2滅活**的臨床試驗；6月28日，國藥集團中國生物北京生物制品研究所與中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所共同研制的新冠病毒滅活**Ⅰ/Ⅱ期臨床揭盲結(jié)果顯示：**接種后安全性好，不同程序、不同劑量接種后**組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體。當天，國藥集團中國生物新冠滅活**國際臨床（Ⅲ期）啟動。

       (2) 4月批準了由北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的滅活病毒**的臨床試驗申請。5月6日，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所秦川團隊領銜聯(lián)合多個研究團隊在國際知名期刊《科學》（Science）發(fā)布了全球首個新冠**動物試驗結(jié)果，研究證實，北京科興中維生物研發(fā)的新冠滅活**在恒河猴模型中安全有效，這是首個公開報道的新冠**動物實驗研究結(jié)果。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已于4月16日在江蘇省徐州市睢寧縣啟動。

       2.3 【基因工程重組**】

       2.3.1 原理：運用基因工程重組技術(shù)，此類重組蛋白**是通過細菌或酵母表達病毒外殼中免疫原性較強的蛋白，通過誘導機體的免疫反應來實現(xiàn)的，由于該技術(shù)也比較適合于規(guī)?；a(chǎn)，因此是目前相對活躍的研發(fā)領域。

       2.3.2 中國新冠**新進展：6月19日中國科學院微生物研究所微生物所高福團隊和嚴景華團隊研發(fā)和安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研發(fā)的新冠重組蛋白**已獲批開展一期臨床試驗。

       2.4 【核酸類**】

       2.4.1 原理：核酸**包括了mRNA**和DNA**，是將編碼S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人體，利用人體細胞在人體內(nèi)合成S蛋白，刺激人體產(chǎn)生抗體。通俗的說，相當于把一份記錄詳細的病毒檔案交給人體的免疫系統(tǒng)。

       2.4.2 中國新冠**新進展：6月26日沃森生物發(fā)布消息表示，我國首個新冠mRNA**進入Ⅰ期臨床試驗，獲批臨床 3組研究，每組樣本量56人，獲批進入臨床試驗的新型冠狀病毒mRNA**的試驗主辦單位為中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院、蘇州艾博生物科技有限公司、云南沃森生物技術(shù)股份有限公司。

       2.5 【減毒流感病毒載體**】

       2.5.1 原理：減毒流感病毒載體**是用已批準上市的減毒流感病毒**作為載體，攜帶新冠病毒的S蛋白，共同刺激人體產(chǎn)生針對兩種病毒的抗體。簡單地說，這種**就是低**流感病毒戴上新冠病毒S蛋白"帽子"后形成的融合病毒，可以一石二鳥，既能防流感又能防新冠。

       2.5.2 中國新冠**新進展：目前還在研發(fā)階段早期，未檢索到相關(guān)研發(fā)機構(gòu)報道。

       三、覆蓋新冠**研發(fā)全過程科學監(jiān)管保證

       從新冠毒株的優(yōu)選一直到新冠**產(chǎn)品注冊，大約要經(jīng)歷十個流程，包括實驗室動物安全性和有效性研究，到臨床上進行人體的安全性、有效性研究，到規(guī)模化生產(chǎn)的研究驗證階段，所有研究過程都有非常嚴格的標準和規(guī)范。2020年8月14日發(fā)布實施的《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用mRNA**藥學研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床評價指導原則（試行）》，涵蓋了對新冠**的監(jiān)管貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、上市前和上市后等全過程，并建立了一整套完善的從新冠**研究、生產(chǎn)到使用的國家監(jiān)管體系，實現(xiàn)了從源頭到終端的質(zhì)量控制和監(jiān)管模式，為其它藥品標準體系的建立提供了參考思路，5個指導原則亮點搶先看。

       (1) 《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》指導原則共分五個部分，分別是前言、藥學研究（包括生產(chǎn)用菌（毒）種的研究、細胞基質(zhì)、主要原材料、生產(chǎn)工藝等共11項內(nèi)容）、非臨床研究、臨床研究和參考技術(shù)指導原則；非臨床研究要求臨床前研究用樣品應能代表臨床試驗用樣品；臨床研究可采用較為靈活的方法進行臨床試驗設計，以縮短臨床試驗進程、加快臨床研究的目的。

       (2) 《新型冠狀病毒預防用mRNA**藥學研究技術(shù)指導原則（試行）》指導原則包括了模板設計、轉(zhuǎn)錄模板質(zhì)粒構(gòu)建和菌種庫研究資料，生產(chǎn)工藝，質(zhì)量特性研究，質(zhì)量標準，穩(wěn)定性研究，直接接觸制品的包裝材料和容器的來源、選擇依據(jù)及質(zhì)量標準等研究，明確了mRNA**藥學研究內(nèi)容，特別是申報臨床階段的考量。

       (3) 《新型冠狀病毒預防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點（試行）》適用于指導應急狀態(tài)下新冠病毒**藥效學的評價。提出如非臨床研究樣品與臨床樣品存在差異，應進行必要的橋接研究，以評估藥學改變對受試物有效性和安全性的影響。

       (4) 《新型冠狀病毒預防用**臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》涵蓋了從首次試驗、探索性試驗到確證性試驗的主要臨床研究過程，同時涉及了部分重要的臨床前研究以及必要的上市后研究全流程。

       (5) 《新型冠狀病毒預防用**臨床評價指導原則（試行）》提出了對**安全性和有效性評價的具體要求，要求候選新冠病毒**最好能適用于所有年齡段，包括孕婦及哺乳期女性；至少應適用于成年人，包括老年人，最好能提供1年及以上的保護，至少提供6個月的保護；以安慰劑為對照的試驗，目標人群的保護效力最好能達到70%以上（點估計值），至少應達到50%（點估計值），95%置信區(qū)間下限不低于30%。

       四、中國造新冠**展望

       全球新冠疫情蔓延下，包括中國在內(nèi)的多個國家都在"爭分奪秒"地研制新冠肺炎**。2020年5月18日，國家主席習近平在第73屆世界衛(wèi)生大會視頻會議開幕式致辭時宣布，中國新冠**研發(fā)完成并投入使用后，將作為全球公共產(chǎn)品，為實現(xiàn)**在發(fā)展中國家的可及性和可擔負性作出中國貢獻，由CDE組織制定的《新型冠狀病毒預防用**研發(fā)技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用mRNA**藥學研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**非臨床有效性研究與評價技術(shù)要點（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》、《新型冠狀病毒預防用**臨床評價指導原則（試行）》五個指導原則的落地實施，推動新冠**盡快上市，中國造新冠**即將在人類的共同敵人新冠病毒面前"亮劍"。

       參考文獻

       [1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=137cd502f7584a3a

       [2] www.tiprpress.com/ywpjyj/article/abstract/20200742

       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。