近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)受理lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的營(yíng)銷(xiāo)授權申請（MAA）。
liso-cel是Juno（2018年被新基收購，2019年新基又被BMS收購）研發(fā)的一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區的CAR-T細胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細胞具有精確的1:1比例，此次liso-cel在歐洲申報的適應癥是先前至少接受過(guò)兩次療法的復發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）和3B級濾泡性淋巴瘤（FL3B）。
liso-cel的MAA是基于在三線(xiàn)或多線(xiàn)R / R大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者中開(kāi)展的最大規模臨床試驗TRANSCEND NHL 001的結果，以及來(lái)自TRANSCEND WORLD研究的額外數據。
TRANSCEND NHL 001旨在評估liso-cel的安全性和療效，共入組了269例R/R LBCL（包括DLBCL）患者。數據顯示：在療效可評估（n=256）患者中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%，完全緩解率（CR）為53%。中位隨訪(fǎng)12個(gè)月，中位DOR尚未達到（95%CI:8.6-NR），中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI:3.3-14.1），中位OS為21.1個(gè)月。在病情獲得完全緩解的患者中，中位PFS和OS尚未達到，在12個(gè)月時(shí)，有65.1%的患者病情沒(méi)有進(jìn)展、有85.5%的患者存活。
安全性方面，在所有患者中，有79%（213/269）的患者發(fā)生3級以上不良事件（TEAE），如中性粒細胞減少（60%，161/269）、貧血（38%，101/269）和血小板減少（27%，72/269）。此外，42%（113/269）的患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS），30%（80/269）的患者出現神經(jīng)系統**（NT）事件，不過(guò)3級以上CRS和NT發(fā)生率均很低，且大多數CRS和NT是可逆的。
TRANSCEND WORLD是一項在歐洲和日本進(jìn)行的單臂、多隊列、多中心2期研究，旨在確定liso-cel在侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的療效和安全性。主要結局指標是總體緩解率（ORR），次要結局指標包括安全性，完全緩解率，無(wú)事件生存，無(wú)進(jìn)展生存，總體生存，緩解持續時(shí)間，藥代動(dòng)力學(xué)和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。
除了布局歐洲市場(chǎng)，BMS已分別于2019年12月和2020年6月在美國和日本遞交了liso-cel的上市申請。而且，此前l(fā)iso-cel被FDA授予突破性藥物資格（BTD），被EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）和加速審評資格，在日本被授予liso-cel在日本被授予治療侵襲性B-NHL的孤兒藥資格。有分析師表示，如果獲得批準，liso-cel有望每年創(chuàng )造約10億美元的收入。
目前，FDA和EMA已經(jīng)批準了兩款CAR-T細胞療法，即諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta，其中前者被批準用于復發(fā)難治 B 細胞急性淋巴性白血病 (B-ALL) 25 歲以下患者和 DLBCL 成人患者二線(xiàn)或以上治療，后者被批準用于兩種非霍奇金淋巴瘤 NHL，包括 DLBCL 和較為罕見(jiàn)的原發(fā)性縱隔大 B 細胞淋巴瘤（PMBCL） 成人患者二線(xiàn)或以上治療。
此外，吉利德的另一款CAR-T細胞療法KTE-X19也于2019年12月在美國申請上市，該藥也是一種自體、抗CD19、CAR-T細胞療法，曾被FDA和EMA分別授予BTD和PRIME，申報的適應癥是R/R套細胞淋巴瘤（r/r MCL），預計未來(lái)有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。
然而遺憾的是，今年2月份FDA將liso-cel的BLA審查周期延長(cháng)3個(gè)月，使其PDUFA日期推遲至2020年11月16日，這使得KTE-X19有望超越liso-cel率先獲得FDA批準，成為FDA批準的第三款CAR-T產(chǎn)品。此外，值得一提的是，在歐洲市場(chǎng)，liso-cel還是落后于KTE-X19，今年2月份EMA就受理了KTE-X19的MAA。
在日本，僅有一款商業(yè)化的CAR-T產(chǎn)品，即諾華的Kymriah。該藥于2019年3月被日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準用于治療CD19陽(yáng)性復發(fā)或難治性（r/r）B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和CD19陽(yáng)性r/r彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），而且該藥已被日本納入醫保。此外，今年3月份，第一三共向MHLW提交了其 CAR-T 細胞療法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel，Yescarta）的新藥上市申請（NDA），適應癥為復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤和相關(guān)淋巴瘤。一切順利的話(huà)，liso-cel有望成為第三款在日本獲批上市的CAR-T細胞療法。
在國內，目前還沒(méi)有任何一款CAR-T產(chǎn)品獲批，不過(guò)復星醫藥的益基利侖賽和藥明巨諾的瑞基侖賽（研發(fā)代號：JWCAR029）已先后在國內報產(chǎn)。其中益基利侖賽是復星醫藥從Kite制藥引進(jìn)的一款CAR-T產(chǎn)品，即Yescarta。瑞基侖賽是在美國巨諾公司JCAR017的基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。
除了上述提到的CAR-T產(chǎn)品，BMS/Bluebird在今年3月份向FDA遞交了靶向BCMA的CAR-T療法idecabtagene vicleucel的BLA，用于治療至少經(jīng)過(guò)3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者，但今年5月份FDA拒絕受理BLA。不過(guò)，idecabtagene vicleucel的MAA已于今年5月被EMA受理。順利的話(huà)，idecabtagene vicleucel有望成為全球獲批的首款靶向BCMA的CAR-T細胞免疫療法。
目前，已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品中，諾華Yescarta的市場(chǎng)表現較好，其2019年銷(xiāo)售額為4.56億美元，而Kymriah2019年銷(xiāo)售額為2.78億美元。預計未來(lái)隨著(zhù)新CAR-T產(chǎn)品的獲批上市，CAR-T市場(chǎng)競爭將更加激烈。
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