乳腺癌是威脅我國女性健康最主要的惡性腫瘤之一，根據(jù)國家癌癥中心2019年中國癌癥報告顯示，女性發(fā)病首位為乳腺癌,每年發(fā)病約為30.4萬。乳腺癌治療方案眾多，其中，人類表皮生長因子受體（HER2）是乳腺癌治療中的一個重要靶點(diǎn)，目前針對HER2靶點(diǎn)的藥物研發(fā)熱火朝天，包括單克隆抗體類，小分子類和ADC藥物，今天我們就來一一盤點(diǎn)下。
單克隆抗體類
1. 曲妥珠單抗（赫賽?。?/strong>
曲妥珠單抗是癌癥治療領(lǐng)域的第一個大分子靶向性藥物，由羅氏研發(fā)，是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體。1998年，赫賽汀獲美國FDA批準(zhǔn)，率先在美國上市。2000年在歐盟獲批上市，2001年在日本上市。2002年在中國上市。2015年，曲妥珠單抗被列入世衛(wèi)組織《基本藥物示范目錄》。在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，HER2乳腺癌的臨床治療手段日新月異。
2. 帕妥珠單抗（帕捷特）
2013 年 10 月，帕妥珠單抗新輔助適應(yīng)癥得到美國食品和藥物管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，該批準(zhǔn)主要基于 NeoSphere 研究的結(jié)果。在當(dāng)時，帕妥珠單抗治療方案是 FDA 批準(zhǔn)的第一個基于快速審批原則獲得乳腺癌新輔助治療適應(yīng)癥的靶向藥物。
根據(jù) NeoSphere 二期臨床試驗結(jié)果表明：通過為期 4 周期的多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助治療，病理完全緩解（tpCR） 的比例為 39.3%，與單純的曲妥珠單抗方案相比接近翻倍 。
2018 年 12 月，帕妥珠單抗首個適應(yīng)癥在中國獲批，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者開展輔助治療，顯著降低了高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時也標(biāo)志著中國抗 HER2 治療正式進(jìn)入雙靶時代。
截止到目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案已被全球超過 75 個國家批準(zhǔn)用于 HER2 陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療，早已成為 HER2 陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。
3. 伊尼妥單抗（賽普?。?/strong>
2020年6月19日，三生制藥宣布旗下三生國健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普汀）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是中國自主研發(fā)上市的首個創(chuàng)新抗HER2單抗藥物。
與曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗具有相同的2個Fab段，各214個氨基酸，但是對Fc段進(jìn)行了氨基酸修飾，同時進(jìn)行了生產(chǎn)工藝優(yōu)化。因此伊尼妥單抗與曲妥珠單抗的氨基酸序列不完全相同，并不是曲妥珠單抗單抗的生物類似藥，而是中國自主研發(fā)并首個上市的創(chuàng)新抗HER2單抗。
經(jīng)Fc段修飾后的伊尼妥單抗具有了更強(qiáng)的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用）效應(yīng)。ADCC是單抗類藥物治療腫瘤的重要機(jī)制。從結(jié)構(gòu)上看，單抗類藥物的Fab段可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原；而其Fc段可與NK等細(xì)胞的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合以刺激這些細(xì)胞釋放多種效應(yīng)因子殺傷腫瘤細(xì)胞，該過程即為ADCC效應(yīng)。
伊尼妥單抗作為中國首個Fc段修飾，生產(chǎn)工藝優(yōu)化，具有更強(qiáng)ADCC效應(yīng)的創(chuàng)新抗HER2單抗，可以為更多中國HER2陽性癌癥患者帶來臨床獲益。
小分子類
1. 拉帕替尼（泰立沙）
拉帕替尼，是一種口服的針對HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與赫賽汀作用機(jī)制不同，能夠通過雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細(xì)胞增殖信號。臨床適應(yīng)證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達(dá)且既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率最高可達(dá)71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。
2. 來那替尼
來那替尼是目前HER2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶點(diǎn)。其中在術(shù)后強(qiáng)化輔助治療方面，ExteNET研究結(jié)果顯示來那替尼顯著降低HER2陽性早期乳腺癌患者的iDFS事件風(fēng)險，基于此，來那替尼獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市。在新輔助治療方面，I-SPY2研究顯示來那替尼聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療獲得更高的pCR率（56% vs 33%）。在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌治療方面，NEfERT-T研究結(jié)果顯示來那替尼聯(lián)合紫杉醇延緩了HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者的CNS進(jìn)展；TBCRC 022研究結(jié)果表明來那替尼聯(lián)合卡培他濱可有效治療難治性HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者（CNS ORR 49%）。隨著來那替尼的作用不斷被挖掘，目前來那替尼已經(jīng)在NCCN等指南推薦中用于早期強(qiáng)化輔助和晚期CNS轉(zhuǎn)移的患者，并獲得早期適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
3. 吡咯替尼
吡咯替尼是國產(chǎn)HER2小分子藥物，是靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑。ASCO2020年公布的III期PHOEBE研究探討了包含赫賽汀方案在內(nèi)的二線方案耐藥后的晚期乳癌患者，分別接受吡咯替尼+卡培他濱治療或傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)拉帕替尼+卡培他濱治療。結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)PFS，吡咯替尼組明顯高于拉帕替尼組，分別為12.5個月：6.8個月。在赫賽汀耐藥的患者中，吡咯替尼組PFS也明顯優(yōu)越，12.5：6.9個月。有效率分別為67.2%：51.5%。該試驗的披露，將動搖拉帕替尼的三線治療地位，吡咯替尼以全新的療效優(yōu)勢更替，但不良反應(yīng)方面需要控制。
ADC類
T-DM1（赫賽萊）
T-DM1通過將赫賽?。═）與抑制微管聚集的化療藥美坦新（DM1）由硫醚化合鍵連接，生成具有靶向腫瘤細(xì)胞的"生物 導(dǎo) 彈"T-DM1，定向針對HER2陽性的腫瘤細(xì)胞遞送強(qiáng)效化療藥物。這樣的設(shè)計充分發(fā)揮了靶向藥物的作用，又定向的進(jìn)行了化療殺傷，避免了健康組織受到傷害，顯著降低副作用。另一方面T-DM1還保留了大分子單抗赫賽汀的ADCC效應(yīng)，聯(lián)合免疫細(xì)胞協(xié)同抗腫瘤，療效更佳顯著，并帶來長久生存獲益。
T-DM1是首個也是唯一一個在國內(nèi)獲批用于乳腺癌治療的ADC藥物，2020NCCN指南中，復(fù)發(fā)或IV期（M1）病變的HER2陽性乳腺浸潤癌的治療，T-DM1地位不變。
HER2+乳癌的治療目前已取得很大的進(jìn)展，隨著藥物不斷在我國獲批、納入醫(yī)保，患者們將會不斷獲得更好的臨床獲益和經(jīng)濟(jì)獲益。
參考文獻(xiàn)：
1.https://www.who.int/news-room/detail/18-12-2019-who-prequalifies-first-biosimilar-medicine-to-increase-worldwide-access-to-life-saving-breast-cancer-treatment；
2.Shao Z, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY); SABCS 2018. Abstract P6-17-17.
3.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.
4.2020NCCN乳腺癌診療指南
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