近日，Keytruda（pembrolizumab）被FDA批準擴展適應癥，用于治療不能通過(guò)手術(shù)或放療治愈的復發(fā)/轉移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）患者。這一批準，將直接威脅賽諾菲/再生元Libtayo（cemiplimab-rwlc）在皮膚癌領(lǐng)域的地位。
CSCC是全球常見(jiàn)的皮膚癌之一，早期階段可通過(guò)根治性手術(shù)或放療治愈，但當CSCC侵入深層皮膚或鄰近組織（局部晚期CSCC）或擴散到身體其他遠端部位（轉移性CSCC），臨床治療選擇就非常有限。據歷史數據，晚期CSCC患者（包括局部晚期和轉移性CSCC患者）的預期壽命約為一年，亟需新的有效的治療手段。
Libtayo也是一種針對免疫檢查點(diǎn)受體PD-1（程序性細胞死亡蛋白-1）的全人單克隆抗體，2018年9月被FDA批準用于治療不適合根治性手術(shù)或根治性放療的局部晚期CSCC和轉移性CSCC成人患者，成為美國市場(chǎng)中首個(gè)獲得監管批準治療晚期CSCC的藥物。2019年7月，該適應癥在歐盟被加速批準。據賽諾菲2020年Q1財報，Libtayo今年第一季度的銷(xiāo)售額為12百萬(wàn)歐元。
此外，除了CSCC，Libtayo還被開(kāi)發(fā)用于治療其他癌種，如非小細胞肺癌（NSCLC）、宮頸癌、頭頸部癌、前列腺癌、黑色素瘤、B細胞淋巴瘤等，其中針對宮頸癌和NSCLC的臨床試驗已經(jīng)進(jìn)展到III期階段。
今年4月份，Libtayo在≥50%的腫瘤細胞中檢測出PD-L1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者中開(kāi)展的一項開(kāi)放標簽、隨機、多中心III期試驗達到總生存期（OS）主要終點(diǎn)。該研究旨在比較Libtayo單藥療法與含鉑雙藥化療用于一線(xiàn)治療的療效和安全性，由獨立數據監測委員會(huì )開(kāi)展的一項協(xié)議指定的中期分析表明：與含鉑雙藥化療相比，Libtayo將死亡風(fēng)險降低32.4%。
而此次Keytruda CSCC適應癥的獲批是基于一項多中心、多隊列、非隨機、開(kāi)放性II期試驗KEYNOTE-629（NCT03284424）。數據顯示：Keytruda表現出有意義的療效和持久緩解，客觀(guān)緩解率（ORR）為34%（95%CI:25-44）、完全緩解率（CR）為4%、部分緩解率（PR）為31%。在病情緩解的患者中，69%的患者緩解持續6個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間。中位隨訪(fǎng)9.5個(gè)月后，中位緩解持續時(shí)間（DOR）仍未達到（2.7-13.1個(gè)月）。安全性方面，CSCC患者的不良反應與Keytruda單藥治療黑色素瘤或非小細胞肺癌患者相似，常見(jiàn)的3-4級不良事件是淋巴細胞減少。
在此之前，Keytruda已被FDA批準20多個(gè)適應癥，癌種覆蓋NSCLC、SCLC、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌（UC）、膀胱癌、胃癌或胃食管交接癌、霍奇金淋巴瘤（HL）、宮頸癌、肝癌等，以及兩個(gè)不限癌種的適應癥--微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實(shí)體瘤和具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個(gè)突變/Mb（使用FDA指定的檢測）的無(wú)法切除或轉移性實(shí)體瘤。
此外，近日Keytruda還被FDA批準單藥一線(xiàn)治療不可切除或轉移性微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌患者。這是Keytruda基于MSI-H或dMMR生物標志物首次獲批的一線(xiàn)免疫療法，是分子生物學(xué)標志物篩選患者方面的又一突破。
從上述信息可以看出，Libtayo和Keytruda已經(jīng)在CSCC適應癥上撞車(chē)，至于療效誰(shuí)更優(yōu)，由于未做過(guò)頭對頭試驗，目前還無(wú)法判斷，但筆者估計Keytruda此次的獲批會(huì )或多或少影響Libtayo在皮膚癌領(lǐng)域的地位，而且根據Libtayo適應癥的開(kāi)發(fā)，預計未來(lái)這兩款藥物會(huì )很快在UC、NSCLC撞車(chē)。
適應癥不斷增加，PD-1/L1混戰激烈
PD-1/L1抑制劑是近年來(lái)研發(fā)火熱的一類(lèi)免疫療法，截止目前，據insight數據庫全球已經(jīng)批準10款PD-1/L1單抗，詳見(jiàn)下表，其中僅有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗的作用靶點(diǎn)為PD-L1。
上述10款藥物中，Keytruda的市場(chǎng)表現非常亮眼，獲批適應癥最多，全球銷(xiāo)售額最高，2019年全球銷(xiāo)售額首次突破百億美元大關(guān)。銷(xiāo)售額排名第二、第三、第四的分別是Opdivo、Tecentriq、Imfinzi，2019年的銷(xiāo)售額分別為80.05億美元、18.86億美元、14.69億美元。而Libtayo和Bavencio2019年銷(xiāo)售額未查到，不過(guò)據公司財報Libtayo 2020年第一季度的銷(xiāo)售額為12百萬(wàn)歐元，Bavencio 2018年全球銷(xiāo)售額為69百萬(wàn)歐元，筆者猜測Bavencio2019年銷(xiāo)售額高于Libtayo。而剩余四款國產(chǎn)PD-1單抗，由于僅在國內獲批，銷(xiāo)售額無(wú)法與上述四款進(jìn)口PD-1/L1單抗相比，但達伯舒、拓益2019年的銷(xiāo)售額分別為10.159億元、7.741億元，艾瑞卡2019年具體銷(xiāo)售額未公布，業(yè)界估計突破10億元，百澤安因獲批較晚2019年未上市銷(xiāo)售。
從上述表格中可以看出，已獲批10款PD-1/L1單抗在適應癥領(lǐng)域有交叉，尤其是在肺癌領(lǐng)域。而且上述藥物還在不斷開(kāi)發(fā)新適應癥，想必未來(lái)隨著(zhù)新PD-1/L1單抗的獲批以及已獲批PD-1/L1單抗對新適應癥的探索，全球PD-1/L1市場(chǎng)勢必有一場(chǎng)激烈的廝殺。
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