由于染色體的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促進(jìn)了肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。ALK基因融合在非小細胞肺癌（NSCLC）中發(fā)生率約為3%-5%，近年來(lái)靶向藥物的不斷發(fā)展明顯延長(cháng)了患者的生存期，因此，ALK融合又被稱(chēng)為"鉆石突變"。在NSCLC（非小細胞肺癌）患者中，3-5%的人群存在A(yíng)LK基因融合陽(yáng)性。ALK-TKIs目前全球已有五個(gè)藥物上市， 分別是Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）、Alectinib （阿來(lái)替尼），Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（勞拉替尼）。另外Entrectinib（恩曲替尼）、Ensartinib (X-396) （恩沙替尼）目前仍在臨床研究中。
克唑替尼是第一個(gè)獲批的靶向治療ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制劑，活躍在一線(xiàn)用藥地位已有七個(gè)年頭，但克唑替尼一般在10-11月后出現耐藥，且其血腦屏障透過(guò)率低，無(wú)法有效抑制腫瘤細胞的腦轉移。
阿來(lái)替尼作為第二代ALK抑制劑，是一種高選擇性抑制ALK通路的靶向藥物，其優(yōu)化了ALK激酶結構域的結合性，且增加了靶向激酶的選擇性。基于優(yōu)異的療效和安全性，阿來(lái)替尼成為同時(shí)被NCCN、CSCO、ESMO指南推薦作為優(yōu)選的藥物。
NCCN：從2017.V1版指南開(kāi)始，阿來(lái)替尼一直被作為ALK陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)治療優(yōu)先推薦
2017年ASCO年會(huì )上，為人所熟悉的Ⅲ期A(yíng)LEX研究結果首次公布，給人帶來(lái)震撼。
在入組的303例患者中，與克唑替尼相比，阿來(lái)替尼疾病進(jìn)展風(fēng)險下降 53%（HR=0.47,P＜0.0001）。此外，阿來(lái)替尼還能顯著(zhù)地降低肺癌發(fā)生腦轉移或腦轉移進(jìn)展的風(fēng)險，與克唑替尼相比，這一風(fēng)險降低84%。ALEX研究首次公布的數據足夠驚艷， NCCN非小細胞肺癌指南2017.V7版更新，阿來(lái)替尼首次被NCCN指南推薦作為ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療選擇，并且從一開(kāi)始便是一線(xiàn)治療優(yōu)先推薦。盡管近年來(lái)也有新的藥物被推薦作為ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌一線(xiàn)治療的選擇，目前一線(xiàn)共4個(gè)藥物，但阿來(lái)替尼始終被NCCN指南作為一線(xiàn)治療優(yōu)先推薦，無(wú)人可撼動(dòng)。
CSCO原發(fā)性肺癌診療指南
在2018年的ASCO大會(huì )上，ALEX研究數據更新，主要終點(diǎn)研究者評估的中位PFS，阿來(lái)替尼組為34.8個(gè)月，克唑替尼組為10.9個(gè)月（HR=0.43,P＜0.0001）。
基于A(yíng)LEX優(yōu)異的研究結果，中國國家藥品監督管理局（NMPA）于2018年8月正式批準阿來(lái)替尼用于A(yíng)LK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，包括一線(xiàn)及克唑替尼治療進(jìn)展后的二線(xiàn)治療。基于阿來(lái)替尼在臨床研究中的驚艷表現和國內藥物的可及性，在更新后的CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2019年版中，阿來(lái)替尼被作為ALK陽(yáng)性患者一線(xiàn)治療的Ⅰ級優(yōu)先推薦，指導臨床，為患者提供更好的治療。
ESMO轉移性非小細胞肺癌指南
在2019年ESMO大會(huì )上，ALEX研究更新了最終的PFS分析結果，以及延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間后的OS數據。數據截止至2018年11月30日，較上一次數據截止時(shí)間點(diǎn)（2017年12月1日）延長(cháng)了12個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)間。研究結果顯示，阿來(lái)替尼組和克唑替尼組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為37.8個(gè)月和23.0個(gè)月，主要終點(diǎn)分析：研究者評估的中位PFS分別為34.8個(gè)月（95%CI:17.7個(gè)月～NR）和10.9個(gè)月（95%CI:9.1個(gè)月～12.9個(gè)月），阿來(lái)替尼組降低57%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿來(lái)替尼組53.3%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展事件，而克唑替尼組則為80.8%。
基于阿來(lái)替尼優(yōu)異的數據，2019版ESMO轉移性非小細胞肺癌指南將阿來(lái)替尼作為優(yōu)先推薦的藥物。
ALEX研究是初診ALK陽(yáng)性NSCLC患者治療的變革性研究，其結果很令人振奮和驚喜，鑒于其優(yōu)異的臨床數據，目前阿來(lái)替尼已成為被NCCN非小細胞肺癌指南、CSCO原發(fā)性肺癌診療指南、ESMO轉移性非小細胞肺癌指南作為一線(xiàn)優(yōu)先推薦的藥物。阿來(lái)替尼作為ALK抑制劑的優(yōu)秀代表，為ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者活得更長(cháng)、活得更好做出了巨大的貢獻。
參考來(lái)源：
1. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10089): 29-39.
2. Shaw AT. Alectinib versus crizotinib in treatment-na?ve advanced ALK-positivenon-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of the global phase III ALEX study. American Society of Clinical Oncology(ASCO) Annual Meeting, 2017: abstract LBA9008
3. Alectinib versus crizotinib in treatment-na?ve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Annals of Oncology, 2018
4. NCCN Guidelines Version 1.2020：non-small cell lung cancer.
5.CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2019.
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