肺癌靶向藥之ALK-TKIs：倍速換代升級阿來(lái)替尼一騎絕塵

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作者：劉小貍來(lái)源：新浪醫藥新聞

2019-01-15

非小細胞肺癌（NSCLC）患者，無(wú)疑是靶藥獲益最大的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進(jìn)入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國內上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點(diǎn)雖然發(fā)現晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時(shí)間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！

非小細胞肺癌（NSCLC）患者，無(wú)疑是靶藥獲益的癌癥群體。從1997年EGFR抑制劑首先進(jìn)入臨床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已國內上市；ALK（間變性淋巴瘤激酶）靶點(diǎn)雖然發(fā)現晚，但藥物研發(fā)及上市步伐緊隨EGFR-TKIs其后，僅用6年時(shí)間就完成了一代到三代的更新，速度驚人！肺癌的診療分型已從簡(jiǎn)單的病理分型（SCLC、NSCLC）發(fā)展到精細的分子分型（EGFR、ALK、ROS1等）。

ALK-TKIs：一二三代不斷推陳出新

由于染色體的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促進(jìn)了肺癌的發(fā)生和進(jìn)展。在NSCLC患者中，3-5%的人群存在A(yíng)LK基因融合陽(yáng)性，雖然概率很低，但NSCLC患病基數大，ALK所對應的靶藥的不斷優(yōu)化和上市，仍會(huì )密切關(guān)系到幾萬(wàn)人的生存期及生存率。

ALK-TKIs目前全球已有五個(gè)藥物上市，2017年和2018年FDA分別批準上市的Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（勞拉替尼），目前市場(chǎng)競爭數據暫不充足；其余三個(gè)藥物Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）和Alectinib （阿來(lái)替尼），國內也已上市。Entrectinib（恩曲替尼、羅氏），Ensartinib (X-396) （恩沙替尼、貝達藥業(yè)），目前臨床在研中。

阿來(lái)替尼，NCCN的首選推薦，今朝穩坐

阿來(lái)替尼，也曾譯名為艾樂(lè )替尼，2019年NCCN指南在A(yíng)LK重排陽(yáng)性的一線(xiàn)用藥中，增加了布加替尼，目前一線(xiàn)共4個(gè)藥物，但仍沒(méi)有撼動(dòng)阿來(lái)替尼的首選推薦地位。

克唑替尼是第一個(gè)獲批的靶向治療ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制劑，活躍在一線(xiàn)用藥地位已有七個(gè)年頭，但克唑替尼一般在10-11月后出現耐藥，且其血腦屏障透過(guò)率低，無(wú)法有效抑制腫瘤細胞的腦轉移。阿來(lái)替尼首次獲批的適應癥為ALK+ NSCLC二線(xiàn)用藥，隨后一線(xiàn)臨床試驗的結果顯示：其mPFS高達34.8個(gè)月，并有效減緩了腦轉移的發(fā)生，完勝克唑替尼。色瑞替尼的競爭力則遜色一些了，雖其mPFS（16.6個(gè)月）數據可觀(guān)，但副作用顯著(zhù)，3-4級AE發(fā)生率為65%，遠超化療組。布加替尼，針對克唑替尼耐藥NSCLC患者，其對ALK的抑制作用比克唑替尼高約10倍，對ALK突變體有很高的抗性，對肺癌的中樞神經(jīng)系統轉移抑制效果明顯。

NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線(xiàn)藥物的mPFS

圖表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四種一線(xiàn)藥物的mPFS

ALK-TKIs市場(chǎng)分析

1. 看全球：克唑替尼不負眾望，阿來(lái)替尼后來(lái)居上

臨床療效是硬標準，因此靶藥銷(xiāo)售額破新高或低靡根源往往是直觀(guān)的ORR和PFS。色瑞替尼有限的臨床獲益和較強副作用，明顯限制了其上市以來(lái)的全球銷(xiāo)量，2015年上市至2017年，全球全年銷(xiāo)售額分別為0.31、0.79、0.91億美元。克唑替尼，上市后的5年內，全球銷(xiāo)售額一直處于上升狀態(tài)，2017年全年全球高達5.9億美元。阿來(lái)替尼的臨床效果顯著(zhù)，在2015年上市后，銷(xiāo)售額增量明顯：若分析上市后的第一、二年的銷(xiāo)售額，阿來(lái)替尼均高于克唑替尼（1.8>1.2、3.7>2.8 億美元），且上市后的第三年（2018年）前三季度的全球銷(xiāo)售額已超克唑替尼。

克唑替尼和阿來(lái)替尼全球銷(xiāo)售額

圖表4 克唑替尼和阿來(lái)替尼全球銷(xiāo)售額（億美元）

2. 看中國：克唑替尼一花獨放

腫瘤靶向藥物的國內上市時(shí)間，普遍晚于歐美國家，色瑞替尼和阿來(lái)替尼均是2018年下半年上市。目前國內ALK-TKIs市場(chǎng)，克唑替尼一花獨放，雖然2013年其在國內上市，但2018年10月份才入醫保，價(jià)格昂貴很大程度制約著(zhù)國內銷(xiāo)售額的持續增長(cháng)。

克唑替尼國內PDB銷(xiāo)售額