2020年01月08日，為更好地指導企業(yè)進(jìn)行仿制藥的開(kāi)發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，對標國際先進(jìn)標準，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求"對我國《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》中關(guān)于多規格豁免BE藥學(xué)評價(jià)標準"處方比例相似性"相關(guān)問(wèn)題的問(wèn)答"意見(jiàn)的通知，征求意見(jiàn)時(shí)效為1個(gè)月，對口服固體制劑行業(yè)具有深遠的意義，為口服固體制劑多規格豁免BE藥學(xué)評價(jià)標準"處方比例相似性"相關(guān)問(wèn)題指明方向，本文對免BE藥學(xué)評價(jià)標準"處方比例相似性"相關(guān)相關(guān)政策法規進(jìn)行了分析。
一、生物等效性（BE）為何物？
原國家食品藥品監督管理總局于2016年3月發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》，該指導原則提出生物等效性（Bioequivalence，BE）的定義：是指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價(jià)效力，其優(yōu)先順序為藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。
二、BE藥學(xué)評價(jià)方法有哪些？
2016年3月發(fā)布了《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》提出：對于多規格口服固體制劑（如，常釋制劑：片劑和膠囊，調釋制劑：腸溶片、緩釋片劑、緩釋膠囊等），可以基于其中某一規格（通常建議為最高規格）的人體生物等效性試驗結果，采用體外藥學(xué)評價(jià)的方法豁免其他規格人體生物等效性研究。藥學(xué)評價(jià)方法包括：
1）各規格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線(xiàn)相似；
2）各規格制劑的處方比例相似。
三、處方比例相似有哪些類(lèi)型？
1. 不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。
2. 對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：
2.1不同規格的制劑重量一致（差異不超過(guò)10%）；
2.2各規格使用相同的非活性組分；
2.3規格的變更系通過(guò)改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現。
四、"處方比例相似性"相關(guān)問(wèn)題有哪些亮點(diǎn)？
為更好的指導企業(yè)進(jìn)行仿制藥的開(kāi)發(fā)，降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，國家藥品監督管理局藥品審評中心組織相關(guān)專(zhuān)家對"處方比例相似性"的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解讀。
五、"處方比例相似性"相關(guān)問(wèn)題有哪些案例可以參考？
（1）案例1：普通片劑-與BE規格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例１中160mg規格為BE規格，擬申請豁免的80mg規格與BE規格的所有活性和非活性組分組成比例完全相同，符合"組成比例相似"的第一種情形，結合BE規格制劑符合生物等效性要求，且各規格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線(xiàn)相似的前提條件，可以豁免80mg規格的BE試驗。
（2）案例2：普通片劑-不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例2中20mg規格為BE規格。首先，擬申請豁免的10mg規格與BE規格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，本品所有規格不屬于"高活性藥物"，且10mg規格與BE規格的處方中唯一比例不同的填充劑比例變化幅度為59%-65%=6%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍（±10%）內，故10mg規格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗。
（3）案例3：緩釋制劑-不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例3中200mg規格為BE規格。判斷其他規格與BE規格的"組成比例相似性"時(shí)，首先發(fā)現其他規格與BE規格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為28.73%-25.23%=3.5%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍（±10%）內，故150mg規格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗；而50mg與BE規格的處方中唯一比例不同的填充劑（非釋藥控制性輔料）比例變化幅度為44.89%-25.23%=19.66%，大于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍（±10%），故50mg規格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關(guān)要求，不可以豁免BE試驗。
（4）案例4：緩釋制劑-不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同
例4中200mg規格為BE規格。判斷其他規格與BE規格的"組成比例相似性"時(shí)，首先發(fā)現其他規格與BE規格相比，不是所有活性和非活性組分組成比例相同，故不屬于"不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例完全相同"的情形。其次，150mg與BE規格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料比例變化幅度為（24.9%-17.95%）+（1.45%-1.44%）=6.96%，小于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍（±10%）內，且釋藥控制性輔料的比例均無(wú)變化，故150mg規格符合"組成比例相似"的第二種情形，可以豁免BE試驗；而400mg與BE規格的處方中比例不同的非釋藥控制性輔料的比例變化幅度為（17.95%-2.76%）+（1.45%-1.44%）=15.20%，大于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》輔料用量變更中的Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍（±10%），故400mg規格不符合"組成比例相似"的第二種情形，且也不符合"高活性藥物"的相關(guān)要求，不可以豁免BE試驗。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315003
[2] www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=227
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的專(zhuān)業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達知識的彼岸。
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