一文讀懂免疫治療之超進(jìn)展

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作者：小餅來(lái)源：小餅

2019-10-18

雖然很多患者在免疫治療中取得了長(cháng)期生存獲益，但也有部分患者在免疫治療后出現腫瘤快速進(jìn)展現象，稱(chēng)為超進(jìn)展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影響患者的預后，值得一提的是，超進(jìn)展不是免疫治療的特有現象，化療和靶向治療也有HPD的報道。今天筆者就免疫超進(jìn)展的發(fā)生機制、影響因素、處理原則等進(jìn)行闡述，與大家一起學(xué)習。

一文讀懂免疫治療之——超進(jìn)展

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在多種瘤種中均表現出不錯的療效，在腫瘤治療領(lǐng)域中的地位也日益重要。雖然很多患者在免疫治療中取得了長(cháng)期生存獲益，但也有部分患者在免疫治療后出現腫瘤快速進(jìn)展現象，稱(chēng)為超進(jìn)展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影響患者的預后，值得一提的是，超進(jìn)展不是免疫治療的特有現象，化療和靶向治療也有HPD的報道。今天筆者就免疫超進(jìn)展的發(fā)生機制、影響因素、處理原則等進(jìn)行闡述，與大家一起學(xué)習。

什么是HPD？

經(jīng)免疫治療后病灶體積不減反增，病灶進(jìn)展較治療前發(fā)展更快，在治療后第一次評估時(shí)腫瘤生長(cháng)速度的變化與治療開(kāi)始前的基線(xiàn)CT掃描相比超過(guò)50%，并且預后不佳，這種現象被醫學(xué)界稱(chēng)為超進(jìn)展。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，免疫治療超進(jìn)展的定義需滿(mǎn)足以下三個(gè)條件：①在免疫治療中，腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月；②腫瘤負荷相比于基線(xiàn)期增長(cháng)超過(guò)50%；③免疫治療后腫瘤生長(cháng)速率（TGR）增加＞2倍。

免疫超進(jìn)展的發(fā)生率

HPD的發(fā)生率在不同的腫瘤類(lèi)型及不同報道中有比較大的差異，大致發(fā)生率在4%-29%之間均有報道，但可能與入組人群及腫瘤類(lèi)型有關(guān)，在黑色素瘤中發(fā)生率為9%[1]，非小細胞肺癌為8%～21%[2]，胃癌為11%[3]，頭頸部鱗狀細胞癌為29%[4]。

免疫藥物引起超進(jìn)展的機制

目前對于免疫藥物為什么會(huì )引發(fā)腫瘤超進(jìn)展的原因尚未完全清晰。有幾種猜測性解釋?zhuān)?/p>

（1）PD1/PDL1很可能只是腫瘤免疫過(guò)程中的一種主要分子機制，但是編碼免疫修飾因子的基因的突變或多態(tài)性可能造就機體復雜的多樣化免疫通路，促使超進(jìn)展的發(fā)生；

（2）PD-1/PD-L1抑制劑在某些情況下可能促進(jìn)腫瘤的增殖。事實(shí)上，免疫系統在機體中扮演著(zhù)雙重角色，可能會(huì )通過(guò)誘導DNA的損傷，自由基的生成等導致癌癥的發(fā)展。

如何篩選免疫治療超進(jìn)展人群？

1. 年齡

Champiat等[1]的研究顯示，發(fā)生超進(jìn)展患者的中位年齡高于未發(fā)生超進(jìn)展的患者（65歲vs 55歲, P＜0.007），這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱等相關(guān)，但具體機制不明。

2. 遠處轉移灶數目

2018年，Roberto Ferrara[5]的研究團隊發(fā)表在JAMA Oncology上一項回顧性研究顯示，基線(xiàn)合并多個(gè)轉移灶的NSCLC患者更易出現超進(jìn)展。超進(jìn)展患者與非超進(jìn)展患者相比，接受PD1/PD-L1治療前合并2個(gè)以上轉移灶的患者比例顯著(zhù)更多，分別為62.5% vs 42.6%（P=0.006）。

3. 巨噬細胞

Lo Russo等[6]的研究回顧分析了152例接受免疫治療的NSCLC患者，發(fā)現超進(jìn)展患者與非超進(jìn)展患者相比，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）無(wú)差別，而超進(jìn)展患者浸潤的巨噬細胞在腫瘤細胞周?chē)奂褂妹庖邿晒馊旧l(fā)現，在超進(jìn)展患者中觀(guān)察到一種免疫表型的巨噬細胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都為陽(yáng)性，且共表達；與非HPD患者相比具有統計學(xué)差異（P ＜0.0001）。

4. MDM2/4擴增

2017年，Kato等[7]在Clinical Cancer Research上報道了基因組變異與超進(jìn)展關(guān)系的研究發(fā)現，在155例腫瘤患者中，經(jīng)抗PD-1/PD-L1單藥治療后，6例存在MDM2/MDM4擴增的患者TTF（治療失敗時(shí)間）＜2個(gè)月；其中4例符合超進(jìn)展定義，腫瘤體積增加55%～258%，進(jìn)展速度增加分別為基線(xiàn)的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍，MDM2/4擴增患者的超進(jìn)展發(fā)生率遠高于MDM2/4未擴增患者。另外5例具有DNMT3A突變的患者中，4例患者TTF＜2個(gè)月。MDM2/4基因和DNMT3A基因突變均與免疫用藥超進(jìn)展密切相關(guān)。但這些超進(jìn)展相關(guān)指標目前還處于個(gè)案階段，仍需大量的臨床數據支持。

5. 遇到超進(jìn)展該如何處理？超進(jìn)展的應對原則

（1）首先也是最重要的一點(diǎn)：告知患者。接受免疫治療的患者有權知曉超進(jìn)展可能是免疫治療"不良反應"之一以及其可能導致的不良影響；

（2）在臨床免疫用藥前，需要進(jìn)行基因檢測，評估發(fā)生超進(jìn)展的風(fēng)險，在免疫治療過(guò)程中，尤其是在免疫治療開(kāi)始前6-8周，需要密切關(guān)注患者情況（＞65歲人群需格外注意），積極的輔以動(dòng)態(tài)監控和療效評價(jià)，臨床上應該結合患者的體感、癥狀是否加重，或在有必要時(shí)進(jìn)行穿刺，查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實(shí)性進(jìn)展，從而判斷下一步用藥。

（3）一旦確認超進(jìn)展，首先必須停止免疫治療，用糖皮質(zhì)激素積極處理，同時(shí)給予其他對癥輔助治療，維持患者基本生命體征，重者可用免疫抑制劑。情況穩定時(shí)，可考慮其他抗腫瘤方案治療。

超進(jìn)展在免疫治療中并不少見(jiàn)，但其具體機制仍舊不明。免疫治療超進(jìn)展的發(fā)現并不會(huì )使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實(shí)踐，而讓我們更加關(guān)注免疫治療的細節問(wèn)題，從而為更多患者的精準治療提供指導。

參考文獻：

1. Champiat, S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin. Cancer Res,2017,23,1920-1928.

2. Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol,2018,15(12):748-762.

3. Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.PNAS,2019, 116(20):9999-10008.

4. Saâda-Bouzid, E. et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann. Oncol,2017,28,1605-1611.

5. Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018,4(11):1543-1552.

6. Russo G L, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(3): 989-999.

7. Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res.2017,23(15):4242-4250.

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